131I治疗对老年Graves病患者甲状腺功能演变及脂质和骨代谢的影响

董夏曦，冯晓云

1.上海交通大学临床医学院，上海201620；2.上海交通大学附属上海市第一人民医院内分泌科，上海200080

Graves 病是内分泌系统的常见病，总体人群患病率0.2%～1.3%[1]，我国人群患病率为1.4%，女性多于男性，临床型甲亢的患病率随年龄的增长而降低[2]。甲亢的治疗方法包括抗甲状腺药物、手术和放射性碘（radioactive iodine,RAI），三者各有优劣。我国2021年131I 治疗格雷夫斯甲亢指南[3]推荐老年或具有甲亢合并症（如肝功能损伤、心房颤动或血小板减少等）的患者实行RAI 治疗。Graves 病的临床表现除高代谢症候群和甲状腺肿外，对代谢的影响不容忽视。甲状腺激素升高促进骨转换，破骨活性增强，同时伴有血清骨钙蛋白（osteocalcin,BGP）升高[4]。高代谢造成的缺血/缺氧直接损害肝细胞，临床上常表现为丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）等指标的异常[5]。甲亢患者伴发各种代谢紊乱，如何在治疗过程中尽可能改善患者的代谢状态，是甲亢治疗中的难题，这意味着治疗方案的选择不仅要以疗效为依据，对机体代谢的影响也是重要的考量因素之一。本文总结了343 例接受RAI 治疗的Graves 病患者临床特征，分析RAI 治疗Graves 病的疗效以及RAI 对Graves 病患者代谢方面的影响，评估RAI 治疗不同年龄人群在疗效及代谢上的差异，总结RAI 治疗的适宜人群和特征。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2016年1月—2019年12月于上海交通大学附属上海市第一人民医院内分泌科门诊接受RAI 治疗的Graves 病患者343 例，年龄16～86 岁，平均（47.7±15.6）岁，其中男性106 例、女性237 例。纳入标准：（1）临床确诊为Graves 病[3]；（2）经临床判断适宜RAI 治疗，且与患者协商获得知情同意。排除标准：（1）复杂的重症甲亢患者；（2）伴有严重心衰和肝功能衰竭者；（3）治疗及随访期间使用调血脂药及抗骨质疏松药物者。本研究经医院伦理委员会批准（2021SQ294）。

1.2 研究方法 回顾性分析入选患者的基线临床特征，根据年龄分为≥60 岁的老年组(n=78）和<60 岁的非老年组(n=265）。所有患者均接受单次131I 同位素治疗，剂量按131I 治疗格雷夫斯甲亢指南（2021 版）[3]进行确定，口服131I 剂量（MBq）=计划使用剂量（MBq/g）×甲状腺质量（g）/甲状腺最高摄碘率（%），通过甲状腺彩超和发射型计算机断层扫描仪估算甲状腺质量，每克甲状腺组织放射碘量为2.59～4.44 MBq。综合患者的年龄、病程、甲状腺大小、质地、是否伴结节、甲状腺毒症严重程度、甲状腺24 h 摄碘率、治疗前是否使用抗甲状腺药物等因素，适当调整每克甲状腺组织计划使用剂量。

所有患者资料通过HIS 系统收集整理，记录治疗前的基线数据，治疗结束后3、6、12 及24 个月的相关资料。（1）甲状腺功能：总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine,TT3）、总甲状腺素（total thyroxine,TT4）、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）。（2）肝功能：总胆红素（total bilirubin,TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin,DBIL）、ALT及AST。（3）血脂：总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）。（4）骨代谢指标：25 羟维生素D、血清BGP 和I 型胶原羧基末端交联肽（C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen,-CTX）。

根据TSH 水平评估患者的治疗疗效：（1）0.5 IU/mL

1.3 统计学方法 使用SPSS 21.0 进行统计分析，计数资料用例数（%）表示，采用检验；正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 检验，治疗前后比较采用配对 检验。非正态分布的计量资料采用数中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验，治疗前后比较采用非参数Wilcoxon 秩和检验。<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 老年组TT3、ALT 水平低于非老年组；DBIL 水平高于非老年组，差异有统计学意义。见表1。

表1 2 组基线资料比较

2.2 2 组疗效比较 治疗结束后6 个月，非老年组甲减发生比例高于老年组（27.05%vs 8.82%，<0.05）。2 组治疗结束后其他时间点未见甲减发生率差异。见表2。

表2 2 组甲状腺激素及甲状腺自身免疫抗体转归比较[例（%）]

2.3 2 组治疗结束后6 个月血脂和骨代谢变化与治疗前比较，治疗结束后6 个月非老年组TC、TG、HDL和LDL 升高， -CTX 下降。治疗结束后6 个月老年组TC 和HDL 较治疗前升高，但治疗前后骨代谢指标差异无统计学意义。见表3。

表3 2 组治疗后6 个月血脂和骨代谢变化

3 讨论

老年Graves 病由于生理性甲状腺萎缩通常甲亢程度相对较轻，治疗相对保守。作为单中心回顾性研究，本次研究比较了RAI治疗后的老年与非老年Graves 病患者甲状腺激素水平、抗体、肝功能、血脂和骨代谢指标，分析不同年龄Graves 病患者的临床特征。

通过甲状腺激素水平评价老年及非老年患者在RAI 治疗前甲亢的严重程度，结果2 组甲状腺毒症及抗体水平并无差异。有报告显示老年甲亢性肝损的危险性增加[6]。虽然2 组人群的肝功能指标ALT 和DBIL差异有统计学意义，但老年组ALT异常比例仅11.54%（9/78），远低于非老年组的29.06%（77/265），可见肝功能损伤并非老年患者选择RAI 治疗的决定因素，相反在非老年人群中肝损比例更高。

本研究显示RAI治疗结束后6 个月2 组甲减的发生率不同，非老年组甲减的发生率更高，给予左旋甲状腺素钠片治疗数月后甲减得以纠正，这也是2 组在治疗结束后12 和24 个月甲减发生率无统计学意义的原因。本次研究发现RAI 治疗对不同年龄组Graves病患者治愈率及甲状腺自身免疫抗体转归差别不大，提示临床工作中无需担心年龄差异对RAI治疗疗效的影响，但由于此次研究并未收集患者治疗前的甲状腺大小、摄碘率以及同位素治疗剂量等数据，因此结果尚需进一步扩大样本量或通过前瞻性证据进行验证。

既往研究显示，Graves 病患者的TC、TG 及LDL水平较健康人群下降，而HDL 水平的变化存在争议[7]。本研究发现，原本较低的脂质水平随着甲状腺毒症的纠正而升高，且该变化在非老年组更为明显，TC、TG、HDL 与LDL 在治疗结束后6 个月出现同步变化，且此时非老年组的甲减发生比例高于老年组，提示接受RAI 治疗后年轻患者更易因甲减出现血脂升高。

Graves 病患者破骨和成骨细胞活性均有所增强，且骨吸收速率大于骨形成， -CTX、I 型原胶原N 端前肽、BGP 水平高于正常人群[8-9]。经过治疗的Graves病患者，高转换骨代谢状态得以改善，RAI 治疗结束后6 个月非老年组患者的破骨细胞活性指标-CTX降低，而老年组的-CTX 尽管出现下降趋势但并未见统计学意义。这可能与随访中测定骨代谢指标的患者样本量较少有关，当然也不能排除老年患者同时接受补钙治疗，本研究仅在入组时剔除了骨质疏松症患者，而未收集研究期间钙剂和维生素D 的用药信息。可见RAI 治疗后年轻患者高转化骨代谢状态改善更快，积极治疗甲亢对于年轻患者预防骨质疏松更有利。

2021年新版131I 治疗格雷夫斯甲亢指南[3]推荐老年患者优先接受RAI 治疗。根据本次研究，RAI 治疗对老年患者脂质和骨代谢的影响相对于年轻患者较轻，未出现影响健康的代谢紊乱。结合指南，以甲减为治疗目的的控制甲亢，需加强治疗后甲状腺功能的监测和随访，避免严重甲减的发生，RAI 治疗对提高老年Graves 病患者的生活质量起到重要作用。