腹腔热灌注化疗治疗不同Borrmann分型进展期胃癌的临床效果及对肿瘤标志物的影响

孔宪诚， 黄建平， 阎良， 汤雪峰

在我国，胃癌的发病率及死亡率呈逐年上升趋势，严重影响着患者的生命健康[1]。胃癌治疗多以手术切除为主，但是大部分胃癌患者手术后易发生复发或转移，如何防止胃癌复发或转移成为近年来的研究热点[2]。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)通过热化疗及循环灌注液的冲刷作用可有效杀灭并清除残留肿瘤及微小病灶，临床疗效显著，是预防胃癌复发及转移的有效方式[3-4]。糖类抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是临床常用的肿瘤标志物，根据其表达水平可评估肿瘤的病情进展、治疗效果及预后等[5]。但关于HIPEC对不同Borrmann分型进展期胃癌疗效的相关研究较少。本研究回顾分析胃癌患者165例临床资料，探讨HIPEC治疗不同Borrmann分型进展期胃癌的疗效及对血清肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 上海中医药大学附属曙光医院2011年1月至2016年1月收治的Ⅲb期胃癌患者165例，均行腹腔镜下胃癌根治术治疗。纳入标准：①术后经组织病理学检查证实为Ⅲb期胃癌；②首次就诊；③无全身化疗禁忌证；④术后可按时复诊者。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤；②合并有消化系统其他器质性疾病；③有严重心肺疾病；④依从性较差者。165例患者中82例术后行常规静脉化疗(对照组)，其中男46例、女36例，年龄38～78(58.56±7.31)岁，Borrmann分型：Ⅰ型15例，Ⅱ型28例，Ⅲ型24例，Ⅳ型15例；83例术后行静脉化疗联合HIPEC(观察组)，其中男47例、女36例，年龄38～79(59.31±7.72)岁，Borrmann分型：Ⅰ型13例，Ⅱ型29例，Ⅲ型26例，Ⅳ型15例。两组患者性别(χ2=1.652)、年龄(t=0.978)、Borrmann分型(χ2=1.306)对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组术后采用FOLFOX方案行常规全身静脉化疗。第1天，奥沙利铂(哈尔滨三联药业股份有限公司生产，国药准字：H20103039)100 mg/m2静脉滴注;第1～5天，亚叶酸钙(北京双鹭药业股份有限公司生产，国药准字：H20055569)200 mg/m2静脉滴注;第1～5天， 5-氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司生产，国药准字：H31020593)500 mg/m2。4周为1个化疗周期。观察组术后静脉化疗方法同对照组;HIPEC:将患者麻醉后，行腹腔穿刺，置入腹腔热灌注管，灌注管连接RHL-2000B热灌注机(威海市博华医疗设备有限公司)，向腹腔灌入加热至43 ℃的灌注液，灌注液成分为：顺铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产，国药准字：H20073652] 100 mg/m2联合5-氟尿嘧啶500 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液3 000 ml中，初始灌注流量为400 ml/min，30 min后若患者无明显不适，可调节至600 ml/min，灌注期间密切监控患者的各项生命体征，灌注结束后，使用引流管缓慢放出灌注液，剩余约1 000 ml于腹腔，3 h后再排净。每周1次，两组患者均治疗24周后评估疗效。

1.3 观察指标 (1)近期临床疗效[6]：①完全缓解：肿瘤完全消失，并且未出现新发病灶，持续≥1个月；②部分缓解：肿瘤最大径与最大垂直径乘积缩小≥50%，其他病变无进行性加重，持续≥1个月；③稳定：肿瘤最大径与最大垂直径乘积缩小<50%或增大≤25%；④恶化：肿瘤最大径与最大垂直径乘积增大>25%。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%，治疗有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，病死率=治疗期间死亡例数/总例数×100%。(2)血清肿瘤标志物(CA72-4、CA19-9、CEA)水平：分别于治疗前及治疗后2周抽取患者空腹肘静脉血4 ml，以3 000 r/min离心10 min后，取上清液待测，用化学发光免疫分析法检测CA72-4、CA19-9水平，用酶联免疫吸附法检测CEA水平。(3)不良反应：观察腹痛、恶心、呕吐等不良反应发生情况。(4)并发症：观察有无切口感染、吻合口瘘、十二指肠残端瘘等并发症发生情况。(5)随访：术后2年内，每3个月随访复查1次；术后2～5年，每半年随访复查1次。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者CA72-4、CA19-9、CEA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且观察组低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 对照组和观察组患者治疗前后CA72-4、CA19-9、CEA水平比较

2.2 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 对照组和观察组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

2.3 治疗后两组患者的近期临床疗效比较 治疗后，观察组患者疾病控制率、治疗有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)；两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 治疗后对照组和观察组患者的近期临床疗效比较 [例(%)]

2.4 两组患者并发症发生情况 两组患者并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 对照组和观察组患者并发症发生率比较 [例(%)]

2.5 两组不同Borrmann分型胃癌患者的术后复发转移及5年生存率比较 Borrmann Ⅰ型共28例，失访4例，剩余患者中对照组12例，观察组12例，两组患者复发转移率及5年生存率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。Borrmann Ⅱ型共57例，失访7例，剩余患者中对照组26例，观察组24例，两组患者复发转移率及5年生存率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。Borrmann Ⅲ型共50例，失访5例，剩余患者中对照组22例，观察组23例，观察组患者复发转移率低于对照组，5年生存率高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。Borrmann Ⅳ型共30例，失访2例，剩余患者中对照组14例，观察组14例，观察组复发转移率低于对照组，5年生存率高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，详见表5。

表5 胃癌不同Borrmann分型对照组和观察组患者的复发转移及5年生存率比较 [例(%)]

3 讨论

胃癌好发于50岁以上的中老年人群，男女发病率之比为2∶1[7]。近年来，随着人们饮食习惯的改变，胃癌的发病率呈逐年增高的趋势，且日益年轻化，绝大多数胃癌患者早期无明显症状，易被误诊为胃炎、胃溃疡等其他消化系统慢性疾病。然而，随着疾病的进展，患者可出现上腹部疼痛加重、食欲下降、乏力或进行性吞咽困难等症状，此时癌细胞多数已侵犯肌层，超越黏膜下层，突破浆膜，进入进展期。进展期胃癌多以手术治疗为主，原则上需切除癌灶及大部分或全部可能受浸润的胃壁组织以及胃周围淋巴结，重建消化道[8]。但是有研究表明，大多数进展期胃癌患者经手术治疗后极易出现复发或腹膜转移，5年生存率仅为39%～45%[9]。因此，术后应对患者采取辅助性化疗防止复发或转移，对提高患者预后具有重要意义。

传统术后化疗以静脉化疗为主，此方法可使化疗药物直接进入血液循环，但是到达腹腔的药物浓度较低，对肿瘤细胞的杀伤能力较差，难以取得令人满意的抑制肿瘤腹腔转移的效果[10]。近年来，HIPEC成为治疗胃癌的新措施[11]，其通过将含有化疗药物的热生理盐水灌注到腹腔中，利用热效应增强肿瘤细胞膜的通透性，增加药物的渗透性，且可以循环灌注，并精准保持恒温，延长药物与肿瘤接触时间，促进化疗药物与肿瘤细胞结合，可有效杀灭和清除腹腔内残留的肿瘤细胞以及微小病灶，达到遏制肿瘤腹膜转移的作用[12]。本研究结果显示，治疗后观察组患者疾病控制率及治疗有效率均高于对照组，说明HIPEC在防止术后胃癌腹膜转移或复发方面更有优势。本研究还对不同Borrmann分型胃癌患者的HIPEC治疗效果进行分析，发现对于Borrmann Ⅰ型、Ⅱ型患者，两组患者复发转移率及5年生存率差异均无统计学意义，对于Borrmann Ⅲ型、Ⅳ型患者，观察组患者的复发转移率低于对照组，5年生存率高于对照组，提示HIPEC对延长Borrmann Ⅲ型、Ⅳ型患者的生存期效果更佳。本研究还发现，两组患者并发症及不良反应发生率差异均无统计学意义，提示HIPEC未增加并发症及不良反应发生率，安全性较高。詹宏杰等[13]研究发现，术后HIPEC有利于提高Borrmann Ⅲ型及Ⅳ型进展期胃癌患者的5年生存率，延长生存期，且未增加并发症，与本研究结果基本一致。

肿瘤标志物与肿瘤进展情况、疗效评价等密切相关[14]。CEA、CA19-9均是胃癌的肿瘤标志物，其中CEA是一种酸性糖蛋白，具有人类胚胎抗原特性，主要存在于癌细胞表面，其表达水平与癌症恶性程度密切相关[15]。CA19-9属于低聚糖肿瘤相关抗原，是细胞膜上的糖脂质，是消化系统较为敏感的肿瘤标志物。部分研究发现，胃癌的CA19-9阳性率为25%～60%[16]。CA72-4是一种具有高分子糖蛋白结构的广谱肿瘤标志物，CA72-4诊断胃癌的灵敏度可达40%～60%，且对于胃癌分期及疗效评价也具有很高的预测价值[17]。本研究结果显示，治疗后两组CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且观察组低于对照组，预示观察组患者病情预后较好。周志林等[18]研究发现，对胃癌患者行胃癌根治术后联合HIPEC治疗，可改善患者生活质量，降低血清肿瘤标志物CA19-9、CEA的水平。与本研究结果类似，证实了胃癌根治术后行HIPEC可以降低血清肿瘤标志物水平。

综上所述，对进展期胃癌患者行胃癌根治术后联合HIPEC治疗，可提高Borrmann Ⅲ型及Ⅳ型患者的5年生存率，降低5年内复发转移率，降低血清肿瘤标志物CA72-4、CA19-9、CEA水平，疗效显著，且并发症及不良反应的发生率未增加，安全性较高，值得在临床上推广应用。