基于文献分析的食管癌精准治疗研究

谭亚娣， 赵萌， 张秀梅， 赵杰， 翟运开

食管癌是一种发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，分为食管鳞癌与食管腺癌。全球2018年食管癌新发病例约为57.2万例，在36种恶性肿瘤中占3.2%，排第7位，死亡病例约为50.8万例，占5.3%，排第6位[1]。中国是食管癌的高发地区，发病人数和死亡人数仍占全世界一半以上[2-3]，发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别排第6位和第4位，且95%以上都是食管鳞癌[2, 4]。食管癌在当前手术和放化疗为主的治疗措施下，5年生存率不足20%[5-6]。生存率低的重要原因是食管癌初期症状不明显，确诊后基本为癌症晚期。精准医学带来癌症诊疗改善的希望[7]，分子诊断和现代影像学有望改善食管癌的筛查和诊断，而靶向治疗和免疫疗法有望改善食管癌的个性化诊疗和预后[8-12]。

为了全面了解精准医学在食管癌领域的科研和临床诊疗的应用现状，文章对近10年来国内外关于食管癌精准医学和个体化治疗的相关文献进行了搜索和分析，以期了解食管癌精准治疗的研究进展和未来的发展方向，为患者的个体化治疗或精准治疗临床研究提供参考信息。

1 文献数据

以万方医学网和科学引文索引(SCI)网络版,即Web of Science 数据库为检索对象，时间跨度为2011年1月1日至2020年12月31日，共10年。为提高查全率和查准率，选择高级检索方式，万方医学网的检索式：AB = (食管癌 OR 食道癌) AND AB = (精准 OR 个体化治疗 OR 基因 OR 靶向治疗 OR 免疫治疗 OR 分子标志物 OR 免疫组化 OR 生物标志物 OR 肿瘤标志物 OR 蛋白质组学 OR 影像组学)；Web of Science 的检索式：TS = (esophageal cancer) AND TS = (precision OR individualization OR gene OR targeted therapy OR immunotherapy OR molecular markers OR immunohistochemistry OR biomarkers OR tumor markers OR proteomics OR radiomics)。

使用Excel软件、万方医学网的在线可视化工具和Web of Science 在线的分析检索功能对检索到的结果进行计量分析，内容包括相关文献的年发文量、出版物来源、发文机构、文献类型、国家和地区以及学科分布。

2 分析结果

根据文献数据统计分析，在万方医学网数据库中共检索出中文文献6 869篇，其中学术期刊论文3 751篇(54.6%)、学位论文2 820篇(42.0%)、会议论文298篇(5.8%)。Web of Science 数据库中共检索出7 773篇英文文章。其中学术期刊论文6 763篇(87.0%)、综述853篇(11.0%)、会议摘要93篇 (1.2%)。

2.1 总发文趋势

将中文和英文文献按照年份2011—2020年绘制发文量变化图(见图1)，可以看出，随着时间的推移，中文文章的数量呈逐年递减的趋势，而英文文章数量则有逐年递增趋势。该变化原因可能是中国研究人员在近年更多地将文章发表在了外文的期刊杂志。

图1 2011—2020年食管癌精准医疗主题学术论文在万方医学网(1A)和Web of Science数据库(1B)年发文量趋势

2.2 高发文期刊分布

通过期刊发表相关文献的数量可了解期刊和研究领域的关系，也可一定程度上反映文章的质量和水平。将检索到的中文文献根据发表文献的数量进行期刊排名，其中发表数量前10名的见图2。《现代肿瘤医学》以111篇排名第1，《中华实验外科杂志》以78篇排名第2，《中华肿瘤防治杂志》以69篇排名第3，《中国老年学杂志》以68篇排名第4。后续6种期刊的发文数量差别不大。这发文量大的10大期刊中，6种期刊的名称中含有“肿瘤”或者“癌症”字样，2种期刊的名称中分别有“外科”和“老年学”字眼，说明食管癌的治疗中外科相当重要，而从发病来讲，老年患者占了多数。

图2 食管癌精准医疗主题近10年发表文章最多的10大中文刊物

对Web of Science数据库所检索到的英文文献根据期刊发文数量进行排名(见图3)，《ONCOTARGET》以258篇(3.3%)排名第1，《ONCOLOGY LETTERS》以239篇(3.1%)排名第2，《PLOS ONE》以219篇(2.8%)排名第3。发文超过100篇的共10种期刊。其中6种刊名都有onco-或tumor/cancer文字，1种有表示部位的esophagus和gastroenter-文字，1种刊名强调pathology，还有1种是内容庞杂发文量巨大的开放期刊《PLOS ONE》。另外在发文量排名第11～15的英文期刊中，3种期刊刊名含cancer, onco- 文字，1种是内容较广的临床和实验医学，还有1种也是内容庞杂发文量巨大的开放期刊《SCIENTIFIC REPORTS》。

图3 Web of Science数据库中食管癌精准医疗主题近10年发表文章最多的15种英文刊物

2.3 高发文机构分布

通过机构发文量情况可以了解到该机构在该领域的研究成果情况及相应的影响力。对中文文献选取了排名前16名的发文机构进行汇总分析，其中河北医科大学第四医院187篇、郑州大学第一附属医院129篇、新疆医科大学77篇分列第1、2、3名(见图4)。对英文文献选取了排名前9的发文机构进行汇总分析，共9家,中国占了7家，其他2家为美国的大学和医学中心。前4名均被中国的高校所占据，其中中国医学科学院北京协和医学院592篇(7.6%)，郑州大学442篇(5.7%)，中山大学293篇(3.8%)、分列第1、2、3名(见图5)。

图4 万方医学网数据库中食管癌精准医疗主题近10年中文论文高发文机构排名

图5 Web of Science数据库中食管癌精准医疗主题近10年英文论文高发文机构排名

2.4 国家分布

对Web of Science数据库检索出的7 773篇英文文献根据国家的发表文章数量进行排名(见图6)，中国以4 136篇文章(53.2%)排名第1，其次是美国1 657篇(21.3%)，排名第3的是日本，数量为835篇(10.7%)；德国、英国、荷兰分别以321篇，260篇和190篇列第4、5、6位。从这些数据可以看出，中国的发文数量已远超国际上的其他国家，占据所有发文量的50%以上。这和中国的食管癌发病数是成比例的。

图6 Web of Science数据库中食管癌精准医疗主题近10年英文论文发文国家/地区排名

2.5 学科分布

学科分布可以更直观的了解现在研究的热点领域和方向。6 869篇中文文献中有5 082篇(83.0%)是肿瘤学文章，其他分别是中国医学、药学、临床医学、基础医学、外科学、内科学等,见图7。在7 773篇英文文献中有3 946篇(50.8%)是Oncology，其他学科依次分别是Gastroenterology Hepatology 754篇(9.7%)，Cell Biology 727篇(9.4%)，Research Experimental Medicine 723篇(9.3%),见图8。

图7 万方医学网数据库中食管癌精准医疗主题近10年中文论文的学科分布

图8 Web of Science数据库中食管癌精准医疗主题近10年英文论文的学科分布

2.6 关键词分析

2.6.1 万方医学网关键词汇总分析 对万方医学网所搜文献提取的中文关键词进行汇总，并生成云词图分析显示，目前中国关于食管癌个体化治疗的研究主要集中在食管鳞癌的研究上。主要研究内容主要集中在细胞增殖、基因和蛋白表达的研究方面，主要研究目的是探索食管癌的发病机制和病理机制。研究的热点还包括如何改善预后效果，如何筛选最佳的食管癌分子诊断标志物(见图9)。

图9 万方数据库食管癌研究关键词的云词图

2.6.2 Web of Science数据库关键词共现分析 采用VOSviewer软件对所搜Web of Science数据库英文文献进行关键词分析，关键词出现频次前10位由高到低分别为Esophageal cancer(食管癌)1 361次，Esophageal squamous cell carcinoma(食管鳞状细胞癌)1 236次，Prognosis(预后)642次，Gastric cancer(胃癌)292次，Immunohistochemistry(免疫组织化学)276次，Esophageal adenocarcinoma(食管腺癌)244次，Meta-analysis 211次，Biomarker(生物标记物)204次，Invasion(浸润)154次，Proliferation(增殖)198次，主要研究集中在食管癌的预后、诊断生物标志物、食管癌细胞的浸润、增殖和凋亡等(见图10)，各关键词之间连接较为紧密。

注：图中的节点越大，代表关键词频次越高，不同的颜色代表不同的聚类，各连线代表各关键词之间的共现关系

3 讨论

中国是一个食管癌高发的国家[13-14]，对该领域的文献分析显示，中国在食管癌的临床和基础科研方面做出了相当大的投入，也充分利用了中国的患者资源。近10年来在国际学术期刊上该领域的论文发表数量逐年上升[15-18]，而来自中国医疗科研机构的论文占了一半以上。中国医学科学院北京协和医学院、郑州大学、中山大学、南京医科大学等院校在食管癌领域的国际期刊发表学术论文数量居世界前列。

从研究内容看，热词分析显示主要是细胞增殖、浸润、凋亡、基因和蛋白表达，常在探索食管癌的发病机制和病理机制，以及预后，筛选诊断分子标志物等，研究偏向基础方面。基础研究领域的细胞增殖、凋亡和浸润等研究有与临床意义关联的老问题[19-21]。而热词里少见临床内容的流行病学、治疗、临床研究、指南等，实际上这样的文献也有一部分，且相当重要，显示了科研文献的前瞻性和探索性，如大型临床研究和学会权威指南等能决定临床实践的现实，非常重要，但这样的论文数量少，所以按热词频率分析就会被淹没，这也是文献分析的局限性之一。中国的医疗机构人员近年来职称评定需要发表科研论文，中国在此领域发文量的全球第一也与此相关。

综上，从文献分析结果来看，中国在食管癌精准医学研究领域的投入、研究和成果从数量上是领先的，这为后续的高速和优质发展奠定了基础。但中国在食管癌精准医疗研究方面还有提升空间，改进筛查机制，研究掌握miRNAs表达谱,结合影像诊断可望改善食管癌患者的早期诊断[5, 22]；在治疗过程中监测治疗效果,针对不同分期患者制定最佳的治疗方案，改善患者预后[23-31]。在未来研究中，靶向治疗、免疫治疗等治疗手段将会是食管癌的重要治疗方法，不断探索新的有效药物，提高疗效、降低毒性将是食管癌治疗学上发展的重要任务之一，详细分析食管癌患者的基因型、表型、环境和生活方式等各方面因素的异质性从而制定出个性化诊断和治疗措施，是未来临床研究的关注重点。