单中心非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的现状分析

李丹丹，庄 微，宫剑滨

0 引 言

心房颤动(atrial fibrillation, AF)患者主要由于心房率过快，致使心房失去收缩力，血液瘀滞，易形成附壁血栓，若血栓脱落，可引起体循环动脉栓塞，研究显示90%房颤血栓栓塞于脑部[1]，导致缺血性脑卒中(ischemic stroke, IS)发生。因此，AF患者的关键在于预防体循环栓塞的发生[2]。根据病因，AF可分为非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)与瓣膜性心房颤动(valvular atrial fibrillation, VAF)。目前临床常用的口服抗凝药(oral anticoagulants, OAC)为华法林及新型口服抗凝药(new oral anticoagulants, NOAC)[3]。GAFIELD-AF研究中国亚组分析[4]显示，随着NOAC于我国上市，抗凝率呈逐渐增加趋势；但我国NVAF患者抗凝率仅为26.4%。我国AF患者抗凝治疗明显不足，血栓栓塞不良事件发生率较高，AF在中国人群中的疾病负担已成为一个重要的公共卫生问题[1]。NOAC的上市与普及虽然提高了我国NVAF患者抗凝率，仍缺乏NOAC之间点对点的大型随机对照实验数据，NOAC种类及其剂量的选择，仍是临床医生及NVAF患者正面临的问题。本研究主要观察本中心NVAF患者的抗凝情况，评估患者的栓塞、出血风险，比较华法林与NOAC抗凝、达比加群酯与利伐沙班抗凝治疗的有效性及安全性，并为NVAF患者选择合适的抗凝药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年1月至2020年1月东部战区总医院心血管内科收治的符合纳入排除标准的457例NVAF患者的临床资料。其中，男259例(56.7%)，女198例(43.3%)；年龄33～91岁，平均年龄(68.7±11.3)岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合2018年我国AF指南规定的NVAF诊断标准[5]，至少提供1份明确诊断AF的心电图。排除标准：①合并风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换或修复；②由于甲状腺功能亢进症和(或)其他可逆性因素造成的AF；③有恶性肿瘤、血液系统肿瘤病史；④原发性血小板减少症、不明原因血小板减低；⑤近3个月内有严重外伤、重大手术病史；⑥失访患者。

1.2 资料收集收集纳入本研究的NVAF患者的一般情况和临床资料，包括患者的年龄、性别；合并基础疾病，即高血压病、冠心病(coronary artery disease, CAD)、心力衰竭；合并其他疾病，即2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、陈旧性IS/短暂性脑出血发作(transient ischemic attack, TIA)、肾功能不全，以及出院后抗凝药物使用情况等。随访通过以下两种形式：①本中心住院病历系统调取患者再次住院信息；②从住院病历系统调取患者联系方式，电话随访。

1.3 血栓栓塞及出血风险评估分别采用 CHA2DS2-VASc评分[6]、HAS-BLED评分[6]评估发生血栓栓塞、出血风险。根据我国2018房颤指南[5]建议，CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性NVAF患者为血栓栓塞风险高危者，建议抗凝治疗；评分为1分的男性或2分的女性为血栓栓塞风险中危者，倾向抗凝治疗；评分为0分的男性或0～1分的女性为血栓栓塞风险低危者，不需抗凝治疗。HAS-BLED评分<3患者为低出血风险者；评分≥3分组为高出血风险者，但不是OAC抗凝治疗的绝对禁忌证。

1.4 分组根据患者治疗方案分为抗凝组349例(76.4%)和未抗凝组108例(23.6%)。抗凝组又分为华法林亚组72例(15.8%)、达比加群酯亚组166例(36.3%)、利伐沙班亚组111例(24.3%)；其中达比加群酯亚组与利伐沙班亚组合称为NOAC组。

1.5 不良事件定义血栓栓塞事件，如IS/TIA、其他部位的血栓栓塞；出血事件，包括致死性出血、非致死性出血(如消化道出血、牙龈出血、鼻衄、皮下出血等)。随访时间为出院后1年内。

2 结 果

2.1 NVAF患者的临床特征在本研究纳入的457例NVAF 患者中，男性患者259例，占比56.7%；年龄≥75岁的NVAF患者158例(34.6%)，<65岁患者141例(30.9%)。患者合并基础疾病：CAD 125例(27.4%)，高血压病255例(55.8%)，心力衰竭71例(15.5%)；合并其他疾病：T2DM 89例(19.5%)，陈旧性IS/TIA 116例(25.4%)，肾功能不全18例(3.9%)。将该457例NVAF患者分为抗凝组与未抗凝组，2组在年龄、性别、合并基础病、合并其他疾病、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分基本临床资料之间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 抗凝治疗质量评估

2.2.1 不同CHA2DS2-VASc评分患者治疗方案比较接受抗凝治疗者349例(76.4%)，其中CHA2DS2-VASc评分≥2者254例(72.8%)；未抗凝治疗者108例(23.6%)，其中CHA2DS2-VASc评分<2者27例(25.0%)，见表1。根据血栓栓塞风险分组，低危者63例(13.8%)，其中接受抗凝治疗者46例(73.0%)；中危92例(20.1%)，其中接受抗凝治疗者73例(79.3%)；高危302例(66.1%)，其中接受抗凝治疗者230例(76.2%)。将接受抗凝治疗细分为华法林亚组、达比加群酯亚组、利伐沙班亚组，可得血栓栓塞风险分层及不同抗凝治疗方案分布。进一步深入分析发现，本中心NVAF患者以血栓栓塞中高危者394例(86.2%)为主；该类患者选择达比加群酯抗凝有140例(46.2%)，其次是利伐沙班101例(33.3%)，选择华法林62例(20.5%)。见图1。

表1 NVAF患者的基本临床特征比较[n=457,n(%)]

图1 血栓栓塞风险分层及抗凝治疗比较

2.2.2 不同HAS-BLED评分患者治疗方案比较低出血风险者354例(77.5%)，其中接受抗凝治疗者274例(77.4%)；高出血风险者103例(22.5%)，未抗凝患者28例(27.2%)。将接受抗凝治疗细分为华法林亚组、达比加群酯亚组、利伐沙班亚组，可得不同出血风险NVAF患者及其治疗方案。进一步深入分析发现，本中心NVAF患者以低出血风险NVAF患者居多，其中选择华法林、达比加群酯、利伐沙班抗凝患者分别占比15.8%、39.0%、22.6%，即选择达比加群酯抗凝患者略多。见图2。

图2 不同出血风险抗凝治疗方案比较

2.3 NVAF患者接受不同治疗后血栓栓塞、出血发生情况通过随访，共发生栓塞事件54例(11.8%)、出血事件19例(4.2%)。其中，在栓塞事件发生方面，抗凝组明显低于未抗凝组(P<0.01)，且华法林亚组、达比加群酯亚组、利伐沙班亚组明显低于未抗凝组(P<0.01)；华法林亚组与NOAC组相当(P>0.05)；达比加群酯亚组较利伐沙班亚组低(P<0.05)。在出血事件发生方面，抗凝组高于未抗凝组(P<0.01)，其中华法林亚组明显高于未抗凝组(P<0.01)，达比加群酯亚组、利伐沙班亚组与未抗凝组相当(P<0.01)。华法林亚组高于NOAC组(P<0.05)；达比加群酯亚组与利伐沙班亚组相当(P>0.05)，见表2。

表2 NVAF患者不同治疗后发生血栓及出血情况的比较[n(%)]

3 讨 论

AF是临床最常见的心律失常之一，可引起IS等栓塞并发症，其抗凝治疗至关重要。然而，我国中高危血栓栓塞风险NVAF患者的抗凝率不足，栓塞事件发生率较高，导致患者生活质量下降[1, 4]。AF患者多合并肾功能不全、T2DM、陈旧性脑梗等其他疾病，高龄也是独立的危险因素，选择合适的OAC对于NVAF患者亦至关重要。指南推荐NOAC及华法林为NVAF患者的一线抗凝治疗药物(Ⅰ a)[7]。近50年来，华法林的抗凝有效性被国内外多项研究广泛认可[8]，其售价低廉亦是其优势；却易受食物药物影响[9]，应频繁监测凝血功能及INR以调整剂量，可导致患者依从性下降[10-11]。NOAC包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班，其疗效通过四项大型前瞻性研究得到证实[12-15]，NOAC尚有起效时间快、半衰期短、不易受食物与药物影响等优点；达比加群酯、利伐沙班两类于我国上市并已入医保用药范围内，减轻了NOAC价格贵的影响[16]。但NOAC之间尚缺乏大型前瞻性研究[17]，指南尚未给出明确建议的NOAC种类及剂量。由于欧美人群与亚洲人群的个体差异，有关亚洲人群OAC的临床应用资料并没有欧美国家完备。

本回顾性研究分析近4年于本中心住院的NVAF患者在出院后接受OAC治疗，并对其用药1年内发生血栓栓塞、出血等事件的情况分析，可为我国抗凝情况汇总分析提供参考依据。本研究结果显示，中高危NVAF患者抗凝率达76.9%，在OAC选择方面，选择NOAC抗凝的患者较华法林多；结合不良事件发生率比较，显示NOAC在预防血栓栓塞方面不劣于华法林，但在出血事件发生率方面，NOAC较华法林少，安全性较高。本研究还将我国常用的2种NOAC进行对比，即针对NVAF患者抗凝治疗，达比加群酯预防血栓栓塞事件发生优于利伐沙班，但两者出血事件发生之间差异无统计学意义，即安全性相当。

近年来左心耳封堵术(left atrial appendage closure, LAAC)预防血栓栓塞事件开展较多，但由于左心耳尚有分泌及收缩等功能、手术亦有致死性并发症的风险[18]，指南建议行LAAC前应严格掌握适应证，即该术式适用于不能耐受长期规范OAC抗凝治疗、长期规范OAC治疗后仍发生血栓栓塞事件的患者(Ⅱ b, B-NR)[7, 19]。目前，射频导管消融术(radio-frequency catheter ablation, RFCA)已是症状明显的阵发性AF患者一线治疗措施[20]，其中，心脏自主神经及其重构区参与也是AF的发病机制之一，这为RFCA根治AF提供理论基础[21]。AF发生机制的研究仍在继续，尤其针对持续性AF何种功率和时间设置才是最优的消融模式仍需探讨[22-23]。值得一提的是，目前我国多中心陆续开展RFCA联合LAAC一站式手术，以改善AF患者症状同时减少血栓栓塞/出血事件发生为目的，其成果值得期待[24]。

本研究存在局限性：纳入本研究的AF患者均为我院心内科住院治疗的患者，尚缺乏门/急诊随访的患者信息；且研究样本来源于同一中心，可能存在数据资料偏倚，研究结果可能存在一定的偏差；本研究多为持续性AF患者，极少数患者接受RFCA治疗，遂未单独分析阵发性AF、RFCA等数据的比较。

综上所述，NVAF患者的抗凝治疗尤为重要，OAC的选择应综合多方面因素，华法林与NOAC在临床应用中各有优缺点。NOAC抗凝治疗与华法林抗凝治疗预防血栓栓塞效果相当，但较华法林安全。达比加群酯在预防血栓栓塞事件方面优于利伐沙班，不排除与研究中利伐沙班普遍剂量偏小有关，两者安全性相当。临床医师应注重AF患者的个体化用药，考虑抗凝药物的有效性及安全性、患者对药物的个体敏感性、经济效益等多种因素，以制定合适的抗凝方案。此外，NVAF患者的非药物治疗仍待继续优化及研究。