帕利哌酮缓释片联合奥氮平对精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子和神经生长因子水平及对代谢综合征影响

李 晞，时 丽，姚尚武，陈大春

0 引 言

精神分裂症是常见的一种慢性精神疾病，据统计资料调查显示其发病率呈不断上升趋势，严重影响患者生活质量[1]。抗精神病药物是精神分裂症主要治疗手段，但长期使用会导致心电图QT间期延长，而增加猝死率，且单一药物效果不佳[2]。随着近年来非典型抗精神病药物的不断应用，临床症状得到良好控制[3-4]。奥氮平是常用非典型药物，但长期服用会引起一些糖脂代谢相关不良反应，从而影响治疗依从性[4]。帕利哌酮缓释片属新型的一种抗精神病药物，用于精神疾病方面获得良好疗效[5]。近年来研究发现脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经生长因子(nerve growth factor, NGF)与精神分裂症发生、发展密切相关[6]。本文研究旨在探讨帕利哌酮缓释片联合奥氮平对精神分裂症患者血清BDNF、NGF及对代谢综合征(metabolic syndrome, MS)影响，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院于2017年5月至2019年5月期间收治的精神分裂症患者83例，参照《ICD精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点》[7]诊断标准。纳入标准：①符合精神分裂症诊断标准；②阳性和阴性症状量表(PANSS)总分>60分；③获得知情同意书，签订知情同意书者。排除标准：①合并非药物性内分泌疾病；②既往存在MS病史；③合并心肺、肝肾严重异常；④合并其他类型精神疾病；⑤合并中枢神经系统病变；⑥过敏体质者。依据随机表法随机分为联合组42例与对照组41例。联合组42例中，男24例，女18例；年龄21～58岁，平均年龄(40.83±5.46)岁；病程1～8年，平均病程(4.53±1.28)年；平均体质量(57.83±2.31)kg；受教育程度：初中及以下10例，高中及以上32例。对照组41例中，男25例，女26例；年龄20～61岁，平均年龄(41.37±7.29)岁；病程1～9年，平均病程(4.78±1.16)年；平均体质量(57.21±2.59)kg；受教育程度：初中及以上11例，高中及以上30例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准(批准号：2016-29)，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法对照组：给予患者奥氮平(生产企业：江苏豪森药业集团有限公司；规格：5 mg×14片/盒；批准文号：国药准字H20052688)5 mg/d，2周内按照患者病情及耐受情况增加剂量至5～20 mg/d；联合组：在对照组基础上服用帕利哌酮缓释片(生产企业：西安杨森制药有限公司；规格：6 mg×7片/盒；批准文号：国药准字J20170011)3 mg/d，2周内按照患者病情及耐受情况增加剂量至3～12 mg/d。2组疗程均为8周。2组治疗期间不使用电休克及其他抗精神病药物治疗。

1.3 疗效标准①治愈：患者治疗8周PANSS减分率75%及以上；②显著进步：患者治疗8周PANSS减分率50%及以上且低于75%；③进步：患者治疗8周PANSS减分率25%及以上且低于50%；④无效：患者治疗8周PANSS减分率低于25%。

1.4 观察指标(1)观察2组PANSS评分变化；(2)观察2组治疗前后血清BDNF和NGF水平变化，抽取患者5 mL外周静脉血，以离心速率3000 r/min，离心10 min，采用酶联免疫吸附法测定BDNF和NGF水平；(3)观察2组MS发生率，符合以下3项或以上诊断为MS：①肥胖：体质量指数≥28 0 kg/m2；②血脂紊乱：空腹高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男性)或<1.0 mmol/L(女性)和(或)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；③血压升高：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L。

2 结 果

2.1 治疗8周疗效比较联合组患者治疗8周总有效率(90.48%)高于对照组(70.73%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 入组精神分裂症患者治疗8周疗效比较[n(%)]

2.2 PANSS总分比较2组精神分裂症患者治疗8周PANSS总分低于治疗前(P<0.05)；联合组精神分裂症患者治疗8周PANSS总分低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 血清BDNF和NGF水平比较2组精神分裂症患者治疗8周血清BDNF和NGF水平高于治疗前(P<0.05)；联合组精神分裂症患者治疗8周血清BDNF和NGF水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 入组精神分裂症患者PANSS总分、血清BDNF和NGF水平比较

2.4 MS发生率比较联合组精神分裂症患者MS发生率[12(28.57%)]低于对照组[21(51.22%)]，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

精神分裂症发病原因较为复杂，常表现为意志行为障碍、情感障碍、幻觉、思维联想障碍，且易反复发作，病程迁延不愈，容易伴发失眠、抑郁症状，甚至可能出现自杀行为[9]。因此，及时有效的治疗精神分裂症方法尤为重要。奥氮平适用于治疗精神分裂症，药物能够达到中枢神经系统，且效果明显，锥体体系不良反应少，但其容易引起MS[10-12]。帕利哌酮缓释片属新型的一种抗精神病药物，可作用于多巴胺系统，抑制高兴奋多巴胺系统，且可有效抑制亢进多巴胺的活性，此外还可上调低兴奋状态多巴胺系统，有效缓解阴性和阳性症状[13-15]。本研究表明，帕利哌酮缓释片联合奥氮平可获得良好疗效，及改善患者阴性和阳性症状。

精神分裂症具体发病机理尚未完全阐明，目前神经发育假说是其最具影响假说，特别是大脑进行性发育障碍的假说。BDNF和NGF是神经营养因子家族的重要成员，在调节突触可塑性具有一定作用，且在调节认知功能发挥重要作用[16]。神经营养因子BDNF和NGF对五羟色胺神经元和多巴胺能神经元的存活、生长以及维持方面具有调控作用，故而认为其可能在精神分裂症病理过程中具有一定作用。有学者研究表明，精神分裂症血清BDNF和NGF水平低于正常人群[17]。本研究表明，联合组治疗后血清BDNF和NGF水平高于对照组，由此可见帕利哌酮缓释片联合奥氮平可提高BDNF和NGF水平，笔者认为BDNF和NGF水平下降可能会导致脑功能损伤，特别是信息传递方面的功能缺损；而本文研究帕利哌酮缓释片联合奥氮平可提高BDNF和NGF水平而改善患者脑损伤，但具体作用机制尚不十分清楚，故而还需作多中心、多样本深入研究，提供可靠的参考价值。

精神分裂症本身即为MS高发人群，认为可能与患者本身代谢缺陷相关[18]。MS是精神分裂症患者认知功能缺损的危险因素，其中血糖上升会使线粒体功能障碍，从而促使神经细胞的凋亡。因此，控制精神分裂症MS发生尤为重要。本研究表明，奥氮平MS发生率为51.22%，帕利哌酮缓释片联合奥氮平MS发生率为28.57%，由此说明奥氮平可引起患者MS发生率较高，而帕利哌酮缓释片联合奥氮平可降低MS发生。

综上所述，帕利哌酮缓释片联合奥氮平对精神分裂症患者效果良好，认为可能与上调BDNF、NGF水平相关，且可降低MS发生率。