血清YKL-40、CCL18水平与维持性血液透析患者并发心血管事件的关系

管仁苹，刘维萍，李涛，郭永力，张彦芬，张隆业

秦皇岛市第一医院肾脏内科，河北秦皇岛066000

慢性肾脏病是目前世界性公共卫生健康问题，其进展为终末期肾病时，维持性血液透析（MHD）是挽救患者生命的有效方法之一。但MHD 治疗过程中，患者并发心血管疾病的风险较高，为常人的20～30 倍。据统计，超过50%的患者死于心血管疾病。因此，心血管事件的早期防治是目前临床工作的重心［1］。甲壳质酶蛋白-40（YKL-40）是机体重要的急慢性炎性标志物之一，参与细胞外基质的重建，具有促进动脉粥样硬化的作用。趋化因子配体18（CCL18）是趋化因子家族成员之一，可诱导白细胞活化和聚集，在炎症发展过程中发挥重要作用。有研究证实，YKL-40、CCL18对急性心肌梗死、脑梗死患者预后具有较高的预测价值［2-3］。但二者与MHD 患者并发心血管事件的关系鲜有报道。2018 年6 月—2019 年6月，我们分析了血清 YKL-40、CCL18 水平与 MHD 患者并发心血管事件的关系。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 6 月—2019 年 6 月于我院随诊的MHD患者143例作为研究组（MHD组），纳入标准：①MHD 患者符合美国肾脏病基金会制定的《慢性肾脏病临床实践指南》中的诊断标准［4］；②年龄≥18周岁；③预计透析时间＞3个月；④治疗依从性高，临床资料完整。排除标准：①心血管疾病史或治疗史；②恶性肿瘤；③转为腹膜透析；④急慢性感染性疾病。根据其是否发生主要不良心血管事件（MACE）分 为 MACE 组（56 例）和 非 MACE 组（NMACE 组，87 例）。MACE 组男 32 例、女 24 例，年龄（56.16 ± 9.02）岁；肾小球肾炎24 例，高血压12例，糖尿病10例，其他10例；透析时间17～38（28.72 ±7.41）个月，白蛋白为（38.55± 5.21）g/L，高密度脂蛋白（HDL）为（1.15±0.41）mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）为（2.56 ± 0.76）mmol/L，甘油三酯（TG）为（1.72 ± 0.63）mmol/L，总胆固醇（TC）为（4.75 ±1.32）mmol/L，B 型 钠 尿 肽（BNP）为（217.33 ±31.46）ng/L，血肌酐（Scr）为（128.72 ± 20.47）µmol/L，血 磷 为（1.71 ± 0.53）mmol/L，血 钙 为（2.44 ±0.71）mmol/L。NMACE 组男 55 例、女 32 例，年龄（50.22±8.41）岁；肾小球肾炎36例，高血压12例，糖尿病18例，其他13例；透析时间18～38（23.76 ± 6.32）个月，白蛋白为（39.33 ± 6.47）g/L，HDL 为（1.13 ±0.44）mmol/L，LDL 为（2.74 ± 0.68）mmol/L，TG 为（1.68 ± 0.71）mmol/L，TC 为（4.69 ± 1.42）mmol/L，BNP 为（210.59 ± 28.66）ng/L，Scr 为（124.57 ±21.49）µmol/L，血磷为（1.67 ± 0.45）mmol/L，血钙为（2.37 ± 0.69）mmol/L。NMACE 组年龄、透析时间水平低于MACE 组（P均＜0.05），其他一般资料组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。另选取同期于我院体检的健康者54 例作为对照组（CON组），男31 例、女23 例，年龄（52.13 ± 9.11）岁。入组对象均签署知情同意书，此研究经我院医学伦理委员会审批同意。

1.2 血液透析方法 使用费森尤斯4008 型透析机（德国）和Fx60 型血液透析器（膜面积1.5 m2）进行MHD 治疗，透析液为碳酸氢盐（钠138 mmol/L、钾2.5 mmol/L、钙1.5 mmol/L、碳酸氢根32 mmol/L），温度为36.5 ℃，流量为500 mL/min，血管通路为自体前臂动静脉内瘘，血流量200 ～250 mL/min，普通肝素抗凝。MHD 治疗时间超过3 个月，每周2 ～3次，每次4 ～ 5 h。

1.3 血清YKL-40、CCL18 检测方法 采集患者外周静脉血 10 mL，经 3 000 r/min 离心 15 min（离心半径15 cm），置于-20 ℃冷藏器中备用。严格按照试剂盒操作说明，使用酶联免疫吸附法检测血清YKL-40、CCL18，试剂盒均购于上海珏森生物技术有限公司。

1.4 随访 以门诊复查或电话方式进行随访（3 个月/次），随访截至2020年6月，记录MACE的发生情况，包括心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心房颤动、心血管循环再通手术及心源性猝死，随访过程中无失访病例。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。计量资料符合正态分布用表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。应用多元Logistic 回归分析患者发生MACE的危险因素。使用受试者工作特征（ROC）曲线分析 YKL-40、CCL18 对患者发生MACE的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清YKL-40、CCL18 水平比较 MHD 组与CON组血清YKL-40水平分别为（83.87±24.69）、（53.37 ± 15.44）ng/L，血 清 CCL18 水 平 分别 为（68.64 ± 18.56）、（49.34 ± 14.37）ng/mL，MHD组血清YKL-40、CCL18 水平均高于CON 组（P均＜0.05）。MACE 组血 清 YKL-40 为（106.13 ± 23.69）ng/L，CCL18 为（87.69 ± 21.22）ng/mL；NMACE 组血 清YKL-40 为（69.54 ± 19.67）ng/L，CCL18 为（56.38 ±16.53）ng/mL，MACE 组血清YKL-40、CCL18 水平均高于组NMACE组（P均＜0.05）。

2.2 MHD 患者并发 MACE 的多元 Logistic 回归分析 以MHD 患者是否发生MACE 为因变量（是=1，否=0），以YKL-40（实测值）、CCL18（实测值）、年龄（实测值）、透析时间（实测值）作为自变量，进行多元Logistic 回归分析，结果显示 YKL-40（OR=1.709，P=0.012）、CCL18（OR=1.613，P=0.019）及年龄（OR=1.554，P=0.033）均是 MHD 患者发生 MACE 的危险因素，见表1。

表1 MHD患者并发MACE的多元Logistic回归分析

2.3 YKL-40、CCL18 对 MHD 患者发生 MACE 的预测价值 YKL-40、CCL18 预测MHD 患者发生MACE的ROC 曲线下面积（AUC）分别为0.769、0.742，二者 联 合 诊 断 的AUC为 0.814，高 于 YKL-40（Z=4.123，P＜0.01）、CCL18（Z=4.123，P＜0.01）任一单项指标，见表2。

表2 YKL-40、CCL18对MHD患者发生MACE的预测价值

3 讨论

MHD 是终末期肾病替代治疗的首选疗法，其在很大程度上延长了患者生命。但在治疗期间，急性或慢性心力衰竭、心肌梗死、心绞痛等心血管事件时有发生。据统计，透析死亡患者一半归因于心血管疾病［5］。本研究观察到 MHD 患者 MACE 的发生率为39.16%，与既往报道类似，且MACE 组年龄、透析时间均较长。进一步分析发现年龄是MHD 患者并发MACE的危险因素，高龄预示更差的身体机能，透析过程中对心肺功能影响较大，MACE 的发病风险亦较高，临床对于高龄患者更应注意防止MACE 的发生。目前，用于透析患者MACE的评估指标较多，包括SCORE Ⅱ、Framingham 危险评分及心肌酶谱等，然而SCORE Ⅱ和Framingham 危险评分对高风险患者分层不够精准，心肌酶谱特异度及灵敏度较差，MACE的有效评估仍处于探索阶段［6-7］。

YKL-40是一种甲壳质酶类似蛋白，其编码基因位于1q32.1，主要由血管内皮细胞、炎症细胞、成纤维样滑膜细胞等分泌，其可促进炎症激活、细胞增殖及细胞外基质重构，与心血管疾病的发生密切相关［8］。本研究结果显示，MHD 患者血清 YKL-40 水平升高，且其是MACE 发生的危险因素，提示YKL-40 水平升高可促进MHD 患者并发MACE。YKL-40的生物学机制复杂多样，其在心血管疾病发生发展中的作用有以下几点［9-10］：①通过降低SAPK/JNK 和p38 MAPK信号通路的活性，并衰减ASK-1介导的细胞凋亡，进而导致血管内纤维细胞及肌纤维母细胞激活、分化，引起炎症激活、基质分泌、新生血管增多，引发血管阻塞；②刺激单核/巨噬细胞活化，并定向迁移、黏附于血管内斑块深部，导致不稳定斑块形成，增加不良事件的风险；③促进血管内皮生长因子的表达，促使细胞增殖、分化，引起内皮功能障碍，进而促进病理性微血管的生成，造成血管内斑块血肿。YKL-40 水平越高，上述生物学作用越大，MHD患者并发MACE 的风险越高，因此临床应积极检测并采取有效干预以改善患者预后。

CCL18 属CC 型趋化因子之一，编码基因位于17q11.2，其可以作为外周结构性产物和诱导趋化因子引起单核细胞、淋巴细胞及辅助性T 细胞产生耐受性免疫反应，进而促进炎症反应［11］。近年研究发现，人硬化动脉中的巨噬细胞发现大量CCL18 的表达，其可激活T淋巴细胞并趋化其黏附于血管内皮，进而导致大量特异性炎细胞浸润，进而加重血管功能障碍［12］。李铁等［13］研究发现，CCL18 与急性心肌梗死患者心血管不良事件的发生密切相关，但具体量化关系并未阐明。本研究结果显示，MHD 患者血清CCL18水平明显升高，进一步分析发现，CCL18是MHD 患者并发MACE 的高危因素，说明CCL18 是预测MACE 发生的潜在指标之一。CCL18参与心血管事件的发生包括炎症反应和免疫学说，归纳起来有以下方面［14-15］：①参与血管内皮脂质聚集，进而促进巨噬细胞和平滑肌细胞转化为泡沫细胞，加速斑块形成；②趋化和激活CD8+T 细胞，进而促进血管内斑块处细胞的死亡，引发炎症反应，加速动脉硬化；③可作为血管源性因子，促进病理性血管的形成，同时加速斑块形成、诱发斑块出血及破裂。因此，积极检测CCL18 水平，可有效及早预测MHD 患者并发MACE的风险。此外，本研究还发现YKL-40、CCL18对MHD 患者发生MACE 有较高的诊断效能，二者联合检测的诊断效能最高，进一步证实YKL-40、CCL18是反映MHD患者并发MACE的可靠指标。

综上所述，血清YKL-40、CCL18 水平升高是MHD 患者发生MACE 的高危因素，二者联合检测有助于MACE的早期诊断。