血糖日平均危险范围指数对胰岛素泵强化治疗2型糖尿病患者胰岛功能改善的影响

井庆平，孙爱东，李媛，孔浩，李庆，张倩

1 淄博市第一医院内分泌科，山东淄博255200；2 山东省齐鲁医药学院；3 淄博市博山区中医院医务科

控制高血糖和减少血糖波动已成为目前糖尿病强化治疗血糖管理的两个重要目标，胰岛素持续皮下泵入的强化治疗可改善2型糖尿病患者胰岛功能和胰岛素抵抗［1-4］。尽管有血糖波动对胰岛素泵强化治疗改善胰岛功能的研究，然而，更精确的血糖波动评估数据对验证血糖波动影响胰岛功能显然更加重要，血糖日平均危险范围（ADRR）采用每天患者大于3 次自我血糖监测数据，取每例患者每天监测血糖最大值和最小值进行危险指数转换，通过对数转换为血糖波动的危险指数来评估血糖波动变化，用于血糖波动的评估及低血糖和高血糖的预测。目前，ADRR 对胰岛素泵强化治疗影响胰岛功能改善的研究相对较少，ADRR 与血糖水平标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）等相比更准确［5］。本研究观察了ADRR 指数对2 型糖尿病住院患者胰岛素泵强化治疗胰岛功能改善的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2019年12月于淄博市第一医院内分泌科住院给予胰岛素泵强化治疗的2型糖尿病患者168例，男101例、女67例，年龄22～82岁，体质量指数（BMI）18.82～37.24 kg/m2，糖化血红蛋白为5.5%～14.2%，糖尿病病程0～32年，TG为 1.39～17.14 mmol/L，TC 为 2.47～13.33 mmol/L。纳入标准：均符合2013年版《中国2型糖尿病防治指南》中2 型糖尿病诊断标准，病程＞6 个月［6］。排除标准：①继发性糖尿病和糖尿病较严重慢性并发症（糖尿病眼底或肾病Ⅳ期以上）；②ALP、ASP 大于正常值2倍以上和肌酐明显升高的患者；③既往有心梗、脑梗和不稳定性心绞痛患者；④合并消化性溃疡、结肠炎等消化系统疾病；⑤血清谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阴性。患者均签署知情同意书，医院伦理委员会批准该研究。

1.2 治疗方法 患者均给予胰岛素泵治疗。用门冬胰岛素作为泵用胰岛素，评估胰岛素用量以0.4～0.6 U/（kg·d）［7］，基础量与餐前量按1∶1给予，65岁以上可按基础量和餐前量0.8∶1给予。根据血糖结果每天调整胰岛素的基础量和餐前量，以二甲双胍和阿卡波糖为基础口服降糖药物，住院期间用血糖仪监测手指末梢血糖波动，每天监测三餐前和三餐后2 h 及睡前血糖，必要时监测夜间2 点血糖，直至达到预期目标（FPG＜6.0 mmol/L、2 h PG＜8.0 mmol/L）；有低血糖症状需立即监测血糖，手指末梢血糖＜3.9 mmol／L 定义为低血糖。为保证皮下胰岛素吸收，如有出血随时更换注射部位，胰岛素用量较大时5 d换1次注射部位，带泵治疗时间控制在10 d 以内，强化治疗期间满足有7 d 以上血糖达标［8］，每日总热量摄入按20～25 kcal/kg（肥胖者按20 kcal/kg），要求每天活动1 h。由我院营养食堂配餐，推荐慢跑或步行的运动方式，步行时要求每分钟100 步以上，每天1 h，活动时检测运动强度，目标心率=160-年龄，维持20 min 左右，以不出现胸闷、胸痛不适为宜。

1.3 胰岛功能评估 应用改良Homa 公式（C 肽）评估胰岛功能。胰岛β 细胞功能指数（Homa-islet）=0.27× 空 腹 C 肽/（FPG-3.5）；胰 岛 素 抵 抗 指 数（Homa-IR）=1.5+FPG×空腹 C 肽/2 800［9］。C 肽监测应用北京倍爱康磁酶免分析仪及试剂，血糖单位是mmol/L，C肽单位是pmol/L。

1.4 ADRR 计 算 ADRR 计 算 公 式 ：ADRR=为每天血糖最小值对应的危险值，HRi为每天血糖最大值对应的危险值，i 为天数。取每例患者每天监测血糖最大值和最小值进行危险指数转换，转换公式为f（BG）=1.509｛ln［（BG×18）1.084-5.381］｝，BG 为血糖，单位是mmol/L。采用ADRR 评价住院强化治疗患者血糖波动风险［5］，血糖波动危险程度按照ADRR 指数分类，ADRR＜20 为低危，20～40 为中危，＞40 为高危。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料符合正态分布以表示，治疗前后比较采用配对t检验。以胰岛素抵抗指数和胰岛功能指数作为因变量，以患者年龄、住院时间、病程、体质量指数、甘油三酯、总胆固醇、HbA1c、ADRR 为自变量进行回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胰岛素泵强化治疗前后患者胰岛功能及血糖波动变化 患者胰岛素泵强化治疗前后Homa-islet分别为 3.12 ± 0.76、3.79 ± 0.59，Homa-IR 分别为1.06 ± 0.33、0.94 ± 0.24；治疗前后胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）。 治 疗 期 间 患 者 ADRR 为 2.15～18.99（8.14 ± 3.14），中位数 8.40，血糖波动均处于低危范围。

2.2 ADRR 不同患者的临床基线资料比较 按照ADRR 中位数为 8.40 分组，ADRR≤8.40 为 A 组，＞8.40为B组，两组临床基线资料比较见表1。

表1 两组基线资料比较（）

表1 两组基线资料比较（）

组别A组B组n 102 66 t P年龄（岁）65± 8.6 63±10.0 0.55＞0.05病程（年）8.1±3.7 7.9±2.9 0.44＞0.05 BMI（kg/m2）26.67±3.88 25.95±4.70 0.58＞0.05 TG（mmol/L）5.15±2.36 5.32±2.40 0.45＞0.05 TC（mmol/L）9.45±2.32 9.36±2.41 0.66＞0.05 ADRR 6.54±3.02 9.45±3.74 7.97＜0.01

2.3 ADRR 不同患者治疗前后胰岛功能变化 A、B 两组对比治疗前的胰岛功能和抵抗无统计学差异，两组治疗后相对应的胰岛功能和胰岛素抵抗的差值有统计学差异，见表2。

表2 两组治疗后胰岛素抵抗和胰岛功能差值比较（）

表2 两组治疗后胰岛素抵抗和胰岛功能差值比较（）

组别A组B组n 102 66 t P Pre-Homa-IR 3.55±1.71 3.72±1.43 0.70＞0.05 Pre-Homa-islet 36.32±28.02 37.88±30.44 0.33＞0.05 Post-Homa-IR 1.99±1.06 2.92±1.33 4.78＜0.01 Post-Homa-islet 70.03±43.26 56.88±36.44 2.04＜0.05 Homa-IR差1.56±0.65 0.81±0.36 8.56＜0.01 Homa-islet差33.71±16.53 19.02±12.27 6.20＜0.01

2.4 影响胰岛素功能改善的因素 以胰岛素抵抗指数治疗前后差值（d- ln- homa-IR）为因变量，TG、ADRR、病程和住院时间为自变量，进入回归方程，d- ln- homa-IR =-0.317+TG*0.349+ADRR*0.265+病程*（-0.291）+住院时间*0.189，F=14.205，P＜0.01，回归方程有统计学意义，决定系数R2=0.341。显示TG、ADRR、病程和住院时间是影响胰岛素功能改善的因素。

3 讨论

研究证实，ADRR 评价血糖波动较SDBG、MAGE 等更准确［5］，只有评价血糖波动指标更准确，我们才能正确反映在胰岛素泵强化治疗中血糖波动与胰岛功能改善的相关性。大部分人的血糖测定范围为1.1～33.3 mmol/L，而对每个人来说血糖的安全范围为3.9～10.0 mmol/L，从1.1～3.9 mmol/L和从10～33.3 mmol/L 的低血糖和高血糖范围极不对称，ADRR 通过函数转化为低血糖和高血糖风险指数变为对称才能进行观察血糖波动的临床分析更具有科学性，计算ADRR 需患者每天不同时间测3～7 次的血糖波动，操作简单，便于其在临床和科研中应用。DELGUERRA 等［10］研究发现，血糖波动时人胰岛细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。卞华等［11］研究发现，血糖波动引起胰岛β细胞的损害。日本的一项研究显示，应用糖化白蛋白和血红蛋白作为血糖波动评价指标，血糖波动能改善患者的胰岛功能［12］，表明减少血糖波动可能对改善胰岛功能更有利。虽然动态血糖监测可准确评价糖尿患者的血糖波动［13-14］，然而成本及其技术门槛决定其难以在临床大范围推广。我们在胰岛素泵强治疗过程中，所有患者 ADRR 指数为 8.14 ± 3.14，中位数8.40，范围在2.15～18.99，均处于低危范围，显示出胰岛素泵强化治疗的安全性和有效性，而应用准确的血糖波动指数证实血糖波动的改善与胰岛素泵强化治疗糖尿病患者的胰岛功能和胰岛素抵抗相关，从而得出更可靠的结论。

本研究回顾性分析影响住院胰岛素泵强化治疗患者胰岛功能改善的因素，更接近真实世界的研究，研究显示，ADRR 较低的A 组胰岛素抵抗和胰岛功能改善与较高的B 组相比有统计学差异，ADRR 大小与胰岛素泵强化治疗的胰岛素抵抗改善有关，与以往研究不同的是我们发现患者的年龄并不是制约胰岛素泵强化治疗改善胰岛素功能的决定因素，虽然病程对胰岛功能改善有影响［15］，但整体来说患者的胰岛功能均有改善［16］，提示我们不管年龄和病程，只要ADRR控制在理想范围对这些住院患者进行胰岛素泵强化治疗都是获益的。进一步以住院胰岛素泵强化治疗期间的血糖ADRR数值作为主要检测指标，对胰岛素抵抗改善的影响因素进行回归分析发现，包括ADRR、病程、甘油三酯、住院天数是胰岛素泵强化治疗胰岛素抵抗改善的影响因素，病程和甘油三酯是入院前的状态，我们无法改变，在强化治疗过程中ADRR 和住院时间是我们能决定的，延长住院时间与我们目前国家对医院的要求不符，而改善ADRR 获得更好的强化治疗效果是这四个影响因素中我们临床医生能主动决定的。研究显示，控制血糖后，随着糖毒性减轻，胰岛素分泌可不同程度恢复［17］，我们选择糖尿病病程0～32 年的患者进行胰岛素泵强化治疗，均能明显改善胰岛素抵抗和胰岛功能，可能与减轻糖毒性和促使胰岛细胞再分化以及减少去分化状态有关。

综上所述，ADRR 指数可影响胰岛素泵强化治疗2型糖尿病患者胰岛功能改善。