孙 洁 牛乐乐 鲍鹏丽 刘戈力 姜丽红
天津医科大学总医院儿科(天津 300052)
Crouzon综合征(Crouzon syndrome)又称为遗传性家族性颅面骨发育不全,呈常染色体显性遗传,是由于颅缝过早骨化闭合而导致的颅面发育不良,发病率约为活产儿16.5/1000000[1]。本文回顾分析1例以身材矮小就诊的Crouzon 综合征合并生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)患儿的临床资料及其重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治疗、随访结果,旨在观察rhGH对Crouzon综合征合并GHD的疗效及安全性。
患儿,女,5 岁4 月龄,因生长迟缓1 年余就诊于天津医科大学总医院儿科。患儿系G1P1,足月剖宫产,出生时无窒息史。出生体质量2.8 kg,身长50 cm。3岁时身高87 cm,4岁身高95 cm。大运动发育稍落后(4 个月抬头及翻身,9 个月独坐,18 个月走路),智能发育无明显落后。父亲身高165 cm;母亲身高 150 cm,母亲存在突眼、面中部凹陷和反颌畸形,智力无异常;弟弟、父亲、祖父母及外祖父母外貌均正常。父母非近亲婚配,否认家族遗传病史。体格检查:身高98.2 cm( 图1 患儿头颅MRI 表现 根据患儿身材矮小,特殊面容,母亲也有相似表型,考虑可能存在遗传性疾病,予行全外显子测序。通过医学伦理审核及患儿父母知情同意,抽取患儿及其父母外周血各2 mL,EDTA 抗凝,送华大临床检验中心完成全外显子测序及Sanger 测序验证。结果显示,患儿成纤维细胞生长因子受体2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)基因第10外显子存在c.1061C>G(p.Ser354Cys)杂合变异,即DNA链第1061位置上碱基C变异为碱基G,相关的编码氨基酸由丝氨酸(Ser)变异为半胱氨酸(Cys),为错义变异,已有相关文献报道其致病性。Sanger验证显示变异来自其母亲。患儿确诊为FGFR2基因相关Crouzon综合征,为常染色体显性遗传(图2)。结合患儿身高 图2 患儿及父母FGFR2 基因第10 外显子部分测序结果 诊断明确后即予患儿rhGH 0.129 IU/(kg·d)皮下注射治疗,治疗起始年龄为5岁4个月,身高98.2 cm,HtSDS=-3.6。治疗期间IGF-1波动在65~298 ng/mL;监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、空腹血糖胰岛素均无异常;骨龄依次递增,但仍落后2.1~2.2岁(表1)。现已使用rhGH治疗 24个月,第1年身高增长10.8 cm,第2年增长8 cm,平均生长速率9.4 cm/a,7岁4个月时身高117 cm,HtSDS=-1.7(图3)。治疗2年后头颅MRI示双侧侧脑室及第三脑室仍略扩张,但脑室扩张程度较前均未进展。眼科随诊示眼距增宽,眼球突出度左眼27 mm、右眼27 mm,眶距108 mm;裸眼视力右眼1.0、左眼1.0;眼底右眼视盘正常,左眼视盘上方边界稍欠清,较前好转;眼压右眼15.5 mmHg、左眼16.4 mmHg;OCT,视盘RNFL右眼125 μm、左眼131 μm,视盘面积右眼2.18 mm2、左眼2.41 mm2,盘沿面积右眼2.01 mm2、左眼2.37 mm2,提示左眼视盘水肿程度较前减轻。韦氏儿童智力量表测试示语言智商(VIQ)=70,操作智商(PIQ)=86,总智商(FIQ)=75,属于临界范围。 表1 患儿治疗期间随诊表 图3 中国2~18 岁女童身高百分位曲线图 Crouzon综合征是最常见的一种颅缝早闭症,由法国神经病学家Octave Crouzon于1912年首次报道[1]。颅缝最早可在出生前或围生期融合,也可融合于稍后的婴儿期和儿童期。颅缝融合过程开始得越早,对儿童颅骨生长发育的影响越大[2]。颅缝早闭的顺序和范围影响了畸形的严重程度[3]。此病临床表现各异,病情轻重不等,由于颅缝过早闭合,从而继发颅腔狭小(短头、舟状头等)、眼眶浅、眼球突出、眼距宽、外斜视、鹰钩鼻、上颌缩小、下颌前突等颅面部畸形,这些解剖学改变可引起颅内高压,继而导致不同程度的视力受损、智力低下等并发症[4]。患儿通常四肢发育正常是其与其他颅缝早闭症的鉴别要点。临床上按疾病严重程度将Crouzon综合征分为5种类型[5]:①上颌型,以中面部后缩、凹陷为主要特征;②假性型,主要表现为突眼畸形;③颜面型,有典型的突眼、中面部后缩和反颌畸形;④颅型,除颜面型特征外,还有短头、颌窦发育不良等症状;⑤颅面型,所有症状均可出现,并有明显的颅内压升高、眶距增宽等伴随症状。本例患儿及其母亲携带相同位点的基因杂合变异,符合常染色体显性遗传规律。患儿主要表现为突眼、中面部后缩、反颌畸形,虽然头颅MRI 示侧脑室及第三脑室略扩张,眼科检查示左眼视盘稍水肿,但并未出现头痛、呕吐、视力明显减退等颅高压的临床表现,故属于颜面型Crouzon综合征。 Crouzon综合征的致病基因FGFR2定位于染色体10q25-q26,编码FGFR2蛋白,FGFR家族有4个结构类似的成员:FGFR 1、FGFR 2、FGFR 3 和FGFR 4,均属于酪氨酸激酶受体[6]。FGFR2基因以外显子Ⅲa和Ⅲc(即第8和第10外显子)突变最为常见[3]。FGFR2是一个跨膜蛋白,由3 个细胞外免疫球蛋白结构域(IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ)、1个跨膜片段和1个细胞内酪氨酸激酶结构域组成[7]。IgⅢ的mRNA可以选择性剪接,编码不同亚型的受体,FGFR 结合配体的特异性取决于IgⅢ,IgⅢ的N-端由外显子Ⅲa(即第8外显子)编码,C-端由外显子Ⅲb(即第9 外显子)或者Ⅲc(即第10外显子)编码[8]。IgⅢc,也称细菌表达激酶,与成骨作用有关,在中耳、上颌骨、下颌骨和额骨等均有表达。FGFR2与多个成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)结合,参与FGF 的信号传递,在骨缝形成过程中发挥重要作用[6]。本例患儿的基因变异位于FGFR2基因第10外显子c.1061C>G(p.Ser354Cys),导致FGFR 2 蛋白IgⅢ的C-端Ⅲc 区第354 位氨基酸由丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys),为错义变异。半胱氨酸中形成的二硫键对维系蛋白质结构起着非常重要的作用。Crouzon综合征FGFR2基因变异主要是形成不依赖于FGF 的受体二聚体,即配体非依赖的FGFR2 活化。许多FGFR 2基因变异产生或消除半胱氨酸残基,形成不成对的半胱氨酸,促进分子间二硫键形成,从而产生配体非依赖的受体二聚体,但也有一些变异不直接涉及半胱氨酸残基,通过影响邻近的半胱氨酸残基,导致异常的二硫键形成[8]。FGFR2受体二聚体的形成,引起两个胞内酪氨酸激酶结构域互相自发磷酸化,激活酪氨酸激酶活性,导致下游信号转导,从而导致颅缝提前骨化闭合[8]。 Crouzon综合征主要表现为颅面部畸形,目前罕有报道Crouzon综合征合并身材矮小的表型。本例患儿5岁4个月时身高98.2 cm,HtSDS=-3.6,相关检查提示合并GHD,给予rhGH 治疗并密切随访。现已使用rhGH 2年,第1年身高增长10.8 cm,第2年身高增长8 cm,平均年生长速率9.4 cm/a。7岁4个月时 身高117 cm,HtSDS=-1.7,表明治疗有效,身高获益良好,也证实患儿符合GHD 的诊断。良性颅高压为rhGH治疗的不良反应之一,在器质性GHD、Turner综合征、慢性肾功能不全发生率较高,停止治疗通常是可逆的[9]。小剂量的GH 可以重新治疗曾出现良性颅高压的儿童,而不会再出现症状。基于Crouzon综合征的病理生理,颅缝过早闭合可继发颅内压增高,本例患儿头颅MRI 提示侧脑室及第三脑室略扩张等表现,使用rhGH 治疗时应高度警惕是否会加重颅内压增高的风险,但患儿目前无头痛、视力明显减退、恶心呕吐等颅高压的表现。大多数Crouzon综合征的脑室增大是无症状的,无需任何治疗,除非有明显的证据表明颅内压显著升高。据报道,51%的Crouzon综合征出现脑室增大,但大部分接受后续CT 检查的患者都是非进展性的[10]。Crouzon 综合征的脑积水继发于颅骨发育不全,因此大多数脑积水是非进展性 的[11]。本例患儿治疗2 年期间,监测血常规、肝肾功能、IGF-1、甲状腺功能、空腹血糖胰岛素均在正常范围,骨龄未出现明显的进展加速,头颅MRI 提示侧脑室及第三脑室略扩张等表现未进展,眼科随诊提示左眼视盘水肿程度较前减轻,患儿始终未出现相应临床症状,因此评估目前rhGH的治疗是安全的,不会加重原发病。本例患儿初诊时无明显的智力落后表现,未进行智力测评,现在上小学二年级,学习成绩中等,智力测评提示处于临界范围,后期需动态监测。患儿身高呈良好的线性生长,后续的治疗过程中应继续密切监测患儿颅内压的情况。 Crouzon综合征合并GHD病例罕见报道,GHD导致本例患儿的身材矮小。有文献报道,分流性脑积水儿童生长迟缓,且GH、IGF-1基础水平降低[12]。对分流性脑积水儿童垂体大小、功能的研究表明,1/3 患儿有GH分泌减少和垂体高度显著降低的迹象[13]。因此颅内压增高可能是垂体功能障碍的一个原因。垂体高度是评估垂体大小的良好指标,分泌GH 的细胞是脑垂体中较为丰富的细胞群,研究表明,垂体高度与GH分泌呈显著正相关,高度降低提示可能存在GH缺乏[14-15]。本例患儿存在侧脑室及第三脑室略扩张的情况,但并没有相关临床症状,垂体高度3.5 mm,处于-2 SD~-1 SD 水平[16],由此推测本例患儿生长激素缺乏与原发病Crouzon 综合征可能存在一定的相 关性。 综上所述,Crouzon综合征主要表现为颅面发育不全,合并身材矮小表型的报道罕见。Crouzon综合征由于颅内压增高,可能会引起继发性GHD,导致患儿身材矮小。对这部分患儿使用rhGH 治疗可以改善身高,且不会引起患儿颅内压增高,安全性高。2 讨论