分娩方式对儿童神经精神发育影响的出生队列研究

赵艳君 陈 倩 刘 含 张 军

1.上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院儿童保健科（上海 200062）；2.上海交通大学医学院 附属新华医院 环境与儿童健康教育部与上海市重点实验室（上海 200092）；3.上海交通大学医学院 附属国际和平妇幼保健院妇产科（上海 200030）

世界卫生组织建议任一国家或地区的剖宫产率 不应超过15%，然而全球剖宫产率仍居高不下。2010年世界卫生组织报告，中国剖宫产率高达46%，居世界第一[1]。令人担忧的是目前剖宫产对儿童健康的影响仍知之甚少。鉴于剖宫产的高发生率，不良后果风险的小幅增加可能会对人群产生巨大影响[2]。儿童时期的神经精神发育是保障儿童身心健康成长的重要组成部分，不仅会影响儿童未来的学业成绩和成年后的心理健康，而且与一系列潜在的远期不良结局有关，包括吸烟习惯、抑郁、癌症等[3]。儿童神经精神发育问题是遗传和环境因素相互作用的结果，其病因和神经生物学机制尚不清楚。近年来，越来越多的研究提示围生期因素可能会影响儿童神经精神发育[4]。其中，分娩方式与儿童神经精神发育的关联已引起学者广泛关注[5-6]。既往研究对分娩方式与儿童神经精神发育关联的结论并不一致[7-8]，且绝大多数为横断面或病例对照研究，多未调整混杂因素。本研究旨在通过前瞻性出生队列研究，探索分娩方式对儿童神经精神发育的影响，为疾病的一级预防和早期干预提供循证 依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以上海交通大学医学院附属新华医院和上海市国际和平妇幼保健院2012 年建立的一项多中心前瞻性母婴队列人群为研究对象，以剖宫产为暴露组、阴道分娩为对照组。招募对象纳入标准：①孕妇或其配偶在上海地区连续居住2 年以上，并计划长期定居；②行常规孕期产检；③单胎、活产；④孕妇及配偶未患高血压、甲状腺功能疾病、艾滋病及性传播疾病等感染性疾病。排除标准：产妇拒绝参加本研究。共有1 058 名产妇参与了该研究，其子代分别于2013年和2014年完成12月龄和24月龄儿童神经精神发育评估，排除分娩方式、孕周、性别和神经精神发育数据缺失的儿童，最终共计651 名儿童纳入分析，其中男童336 名、女童315 名。本研究获得新华医院和上海市国际和平妇幼保健院伦理委员会批准，入组儿童均由监护人签署知情同意书后进入 研究。

1.2 方法

1.2.1 儿童神经精神发育评估 采用卞晓燕等［9］编译的年龄与发育进程问卷-第3版（Ages and Stages Questionnaires-Third Edition，ASQ-3），问卷共有30个条目，评估儿童沟通、粗大动作、精细运动、解决问题以及个人-社会共5个能区发育行为。每个能区各有6个项目，每个项目包括“是”、“有时是”和“否”3 个选项，评分标准分别为10分、5分和0分，6个项目总得分为该能区的最终得分。根据上海市关于 ASQ-3 中文版的婴幼儿发育筛查界值标准研究，①高于界值：能区得分高于均值（）-标准差（s），表示儿童为典型发育即发育正常；②接近界值：能区得分>-2s，但≤-1s，表明儿童的发育在监测区，1 个或多个能区得分接近界值表示可疑发育迟缓风险；③低于界值：能区得分≤-2s，表明发育迟缓风险即异常［9］。此问卷在国内已标准化，具有良好的信、效度。

1.2.2 变量定义 通过问卷调查和病史摘抄获得暴露和混杂因素数据。暴露变量即分娩方式，根据产科入院分娩的病史摘抄所收集的数据信息，将分娩方式定义为剖宫产和阴道分娩。通过自行编制的母婴基本情况调查表，采集包括家庭基本情况、母亲围生期情况及儿童基本情况等信息。为了控制可能影响分娩方式与儿童神经精神发育关联的混杂因素，将可能的危险因素纳入分析，包括：孕产妇分娩年龄（<30岁、30～35岁、>35岁），妊娠胎龄（<37周、≥37周），胎儿出生体质量（2 500～4 000 g、<2 500 g，>4 000 g），产次（0 次、≥1 次），儿童性别（男、女），母亲受教育程度（本科、本科以下、本科以上），新生儿Apgar评分（<7分、≥7分），家庭年收入（10～20万元、<10万元、>20 万元），妊娠期高血压（无、有）和妊娠期糖尿病（无、有）。

1.2.3 调查方法 由专业的儿保科主治医师指导家长完成量表测评，由经过统一培训的妇幼保健业务人员协助家长完成问卷填写，所有调查内容均采用统一的指导语，对存在逻辑错误的数据现场予以核对纠正。由临床调查员将纸质版问卷录入网上数据系统，所有问卷进行双重录入，按照统一方法清理核查，调查数据均经严格质控。

1.3 统计学分析

采用SAS 9.2版本统计软件进行数据处理。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2、校正χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用logistic回归模型分析分娩方式与儿童神经精神发育各能区的相对危险度（relative risk，RR）及95%可信区间（confidence interval，CI），同时采用该模型对孕产妇分娩年龄、妊娠胎龄、胎儿出生体质量、产次、儿童性别、母亲受教育程度、家庭年收入、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病进行多因素调整，并计算校正后的RR（95%CI）值。仅少数孕妇报告在怀孕期间饮酒和吸烟，因此母亲的饮酒和吸烟情况都不包括在logistic回归模型中。同样，儿童种族和Apgar评分也被排除在logistic回归模型之外。以双侧P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况

651名儿童完成了12或24月龄神经精神发育评估，其中阴道分娩169名（26%），剖宫产分娩482名（74%）。所有儿童的新生儿Apgar评分均≥7分。阴道分娩组与剖宫产组母亲妊娠期糖尿病、母亲受教育程度以及儿童出生体质量分布差异均有统计学意义（P<0.05）。剖宫产组母亲本科学历较多，发生妊娠期糖尿病比例较高；阴道分娩组巨大儿及低出生体质量儿较少。见表1。

表1 研究对象基本情况[n (%)]

2.2 不同月龄儿童神经精神各能区发育状况

559名儿童完成了12月龄神经精神发育评估，总发育迟缓率为3.94%，5个能区的发育迟缓率分别为：沟通1.25%，粗大动作2.50%，精细运动0.89%，解决问题0.36%，个人-社会0.36%。24月龄共计526名儿童完成了神经精神发育评估，总发育迟缓率为13.12%，5个能区的发育迟缓率分别为：沟通6.27%，粗大动作3.23%，精细运动2.28%，解决问题0.95%，个人-社会2.85%。见表2。

表2 不同年龄儿童神经精神各能区发育迟缓状况[n (%)]

2.3 分娩方式与12月龄儿童神经精神发育各能区关联分析

12月龄时，与阴道分娩组相比，剖宫产组对于神经精神发育各能区（沟通、粗大动作、精细运动、解决问题和个人-社会）的发育迟缓均无影响，调整因素后，两组差异仍无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 分娩方式与12月龄儿童神经精神发育关联分析

2.4 分娩方式与24月龄儿童神经精神发育各能区关联分析

24月龄时，与阴道分娩组相比，剖宫产组沟通能区发育迟缓的发生风险增加，调整产妇分娩年龄、妊娠胎龄、胎儿出生体质量、产次、母亲受教育程度、儿童性别、家庭年收入、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病这几项因素后，差异仍有统计学意义，剖宫产组发病风险为阴道分娩组的3.37倍（95%CI：1.02～10.5，P<0.05）。但与阴道分娩组相比，剖宫产组对粗大动作、精细运动、解决问题和个人-社会发育迟缓无影响，调整因素后，两者差异仍无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 分娩方式与24月龄儿童神经精神发育关联分析

3 讨论

本研究显示，12月龄儿童神经精神发育迟缓率为3.94%，5个能区发育迟缓率分别为：沟通1.25%，粗大动作2.50%，精细运动0.89%，解决问题0.36%，个人-社会0.36%。24月龄儿童神经精神发育迟缓率为13.12%，5个能区发育迟缓率分别为：沟通6.27%，粗大动作3.23%，精细运动2.28%，解决问题0.95%，个人-社会2.85%。剖宫产对12月龄儿童沟通、粗大动作、精细运动、解决问题和个人-社会5 个能区发育迟缓的发生风险均无影响。与阴道分娩组相比，24月龄剖宫产儿童发生沟通能区发育迟缓风险性增加，调整混杂因素后差异有统计学意义，发病风险为阴道分娩组的3.37倍；但剖宫产对24月龄儿童的粗大动作、精细动作、解决问题和个人-社会发育迟缓无影响。

本研究未发现剖宫产对12 月龄儿童神经精神发育有显著影响，但剖宫产儿童12月龄的粗大动作和精细运动两个能区发育迟缓的发生风险均略高于阴道分娩儿童，提示阴性结果有可能与样本量不足、把握度偏低有关，但也不能除外剖宫产与12月龄儿童神经精神发育迟缓确无关联。一项meta分析显示，与阴道分娩儿相比，剖宫产儿童在神经发育方面包括智力及学习能力无显著统计学差异［10］。但国外一项基于爱尔兰的生长发育队列研究发现，选择性剖宫产会增加9月龄儿童粗大动作能区和个人-社会交往能区发育迟缓的风险，紧急剖宫产会增加 9 月龄儿童粗大动作能区发育迟缓的风险［11］。这可能与本研究的剖宫产分类、研究对象年龄不同等有关，有待进一步研究。

本研究结果表明，剖宫产会增加 24月龄儿童沟通能区发育迟缓的风险。沟通能区代表了儿童语言的理解和口头表达能力，国外也有文献报道剖宫产对儿童语言发育有一定影响［12］，研究采用不同的神经精神评估工具和调查研究方法，从不同侧面证实了剖宫产儿童在沟通能力方面较阴道分娩儿童有落后的风险。2岁儿童语言发育迟缓发生率高达17%，既是语言发育迟缓的高发时期，也是儿童语言发育的黄金时期［13］，这提示今后在儿童保健工作中更应注重对剖宫产儿童语言发育的筛检，此外，应倡导加强家长与剖宫产儿童的交流沟通。

目前，剖宫产影响儿童神经精神发育的机制不清。最新的脑-肠轴理论认为，肠道菌群可通过脑-肠轴来调节机体大脑的发育和行为［14-15］，相较阴道分娩儿而言，剖宫产儿的肠道菌群容易发生改变，且较易引起潜在致病菌的定植［16］。肠道菌群的最初差异可能是剖宫产影响儿童神经精神发育的机制之一。另外，从皮质醇水平对儿童神经精神发育影响的角度来看，有研究发现，剖宫产儿童脐血中皮质醇水平低于阴道分娩儿童［17］，低水平的皮质醇往往预示着下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的损伤；且HPA轴损伤会贯穿整个生命过程，可能导致儿童或成年后的健康和发育[18]。这也可能是剖宫产增加儿童发育迟缓发病风险的原因之一。

本研究以前瞻性队列人群为研究对象，分别探讨了分娩方式与儿童12月龄和24月龄神经精神发育迟缓的关联，保证两次评估具有可比性，且ASQ问卷具有良好的信、效度和较高的筛查率。本研究采用多因素模型分析调整了可能的混杂因素，阐明了两者间的因果关系，使得研究结果更为准确和可靠。但因本研究未区分医学指征剖宫产和非医学指征剖宫产，不能排除导致剖宫产的医学指征会影响儿童神经精神发育迟缓的可能。有证据表明，分娩方式对ASQ得分的影响可能具有性别特异性［11］，但本研究未按性别分层分析，今后可扩大样本量进一步研究验证。另外，还有一些潜在的混杂因素并未得到评估，比如产妇产后抑郁症状和家庭教养方式等，也可能对结果造成偏倚。由于是纵向的队列随访，有一定的失访率，因此，本研究比较了随访者和失访者的基线资料，仅发现经产妇的子代更易失访，而产妇及其子代的其余基线资料并未发现有显著差异。

综上所述，本研究发现剖宫产会增加24月龄儿童沟通能区发育迟缓的发生风险。剖宫产对儿童神经精神发育迟缓的影响应得到足够的重视，选择分娩方式时，应充分评估剖宫产可能给母婴带来的风险，减少不良结局的发生。本研究对发育水平的观察终点为24月龄，分娩方式对儿童更远期的神经精神发育的影响值得进一步关注。