沙库巴曲缬沙坦钠治疗蒽环类药物所致心肌损害临床疗效观察

闫竹梅，王 兰

(1.榆林市中医医院老年病科，陕西 榆林 719000；2.西安市第一医院心内科，陕西 西安 710002)

蒽环类药物的使用可增加肿瘤患者发生心血管疾病的风险[1]。患者在应用蒽环类化疗药物早期即可能出现心脏损害，心肌细胞受损后在自身免疫调节作用下激活抗心肌抗体，心肌内自身抗原被识别，导致炎症反应产生。心肌组织的炎症反应还能激活大量凋亡蛋白，对促进心室壁重构及进展成为慢性心力衰竭具有重要作用[2]。Wojciechowska等[3]研究同样显示，炎症因子参与扩张型心肌病的发生和发展。因此，早期诊断并进行干预不仅可改善心肌受损患者的预后，也能够降低心室重构的病程进展可能性和心力衰竭的病死率[4]。早期评估心室重构严重程度对临床选择和制定有针对性的治疗方案意义重大。对于使用蒽环类药物的患者，只有通过对该药物引起的心脏毒性损害进行早监测、早诊断和早治疗，才能从根本上改善远期生活质量。目前针对早期心肌组织毒性反应，临床主要以监测心电图、心脏彩超、血清肌钙蛋白和氨基末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)水平为主，存在特异性缺乏以及诊断阈值不明确等问题，临床价值不高。作为治疗心脏疾病的新型药物沙库巴曲缬沙坦钠同时具有沙库巴曲和缬沙坦两种药物的特性，发挥血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用，可扩张血管，抑制脑啡肽酶产生，提高利钠肽水平和尿液中钠的排泄作用，对改善心脏前后负荷作用显著，为心脏疾病临床治疗提供了新的选择[5-7]。本研究观察沙库巴曲缬沙坦钠治疗蒽环类药物所致心肌损害患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月至2018年9月在我院应用包含阿奇霉素化疗方案治疗后有心肌损害表现的患者70例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，各35例。两组患者均为女性，其他一般资料对比后差异未见统计学意义(均P>0.05)，见表1。病例纳入标准：心肌损害诊断标准为除外病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病等其他心肌损害，化疗前经心电图检查、血清心肌酶检查未见异常，但在化疗开始后出现下列至少1项异常者：心电图异常，包括ST-T改变、QRS低电压、Q-T间期延长、束支传导阻滞、早搏；血清磷酸肌酸激酶同工酶、羟丁酸脱氢酶或乳酸脱氢酶同工酶增高等。排除标准：①孕产妇，处于哺乳期的妇女；②严重肝肾功能不全、高血压、糖尿病或患有恶性肿瘤者；③患有自身免疫性疾病者；④患有可能影响本研究结果的心脏疾病者，如肥厚型心肌病、瓣膜性心脏病等；⑤有明显急、慢性炎症反应表现者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 对照组进行纠正电解质紊乱、去除诱因等常规治疗。观察组在对照组基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片(国药准字H20170344，100 mg/片)口服，每次50 mg，每日2次，持续治疗12周。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的临床疗效、治疗前后堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ)评分变化。KCCQ总分100分，得分越高表示患者生活质量越高。②比较两组患者治疗前后左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、心肌校正的背向散射积分均值(IBS%)、背向散射积分周期变异率(CVIB%)和后间隔基底段收缩期峰值应变率(SR峰值)。由2名以上超声科医生选用Philips iE33多普勒超声诊断仪(探头选用S5-1相控阵探头，频率设置为2～4 MHz)共同测量3次后取平均值。③比较两组患者治疗前后血清抗心肌肌钙蛋白I自身抗体(cTnIAAb)、可溶性信号素4D(sSema4D)以及miR-34a-5p水平。采用酶联免疫吸附法检测血清cTnIAAb和sSema4D。应用RT-qPCR技术在外周血单核细胞中检测miR-34a-5p相对表达水平。④分析血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平与超声检测指标相关性。

1.4 评价标准

1.4.1 心脏毒性反应分级标准[8]：Ⅰ级心脏毒性反应表现为用药后患者出现窦性心动过速，静息时心率≥100次/min；Ⅱ级心脏毒性反应表现为用药后患者出现轻度心功能不全；Ⅲ级心脏毒性反应表现为用药后患者出现单灶室外收缩和房性心律失常，LVEF为40%～50%；Ⅳ级心脏毒性反应表现为用药后患者出现多灶室性早搏和窦性心律不齐，LVEF低于40%。

1.4.2 临床疗效判定：显效为治疗后心电图恢复正常，临床症状消失，血清心肌酶水平恢复正常；有效为治疗后心电图检查早搏减少，血清心肌酶活性明显下降但仍高于正常参考值范围；无效则为使用药物后心电图、临床症状、血清心肌酶水平无明显改善。总有效例数包括显效和有效例数。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料用[例(%)]表示，组间比较行χ2检验。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。简单线性相关分析采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效及治疗前后KCCQ评分比较 见表2。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后，观察组KCCQ评分较对照组高(P<0.05)。

表2 两组患者临床疗效及治疗前后KCCQ评分比较

2.2 两组患者治疗前后超声检测指标比较 见表3。治疗后，两组SR峰值、IBS%、CVIB%与治疗前比较有统计学差异，且观察组与对照组比较有统计学差异(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后超声检测指标比较

2.3 两组患者治疗前后血清 cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平比较 见表4。治疗后，两组患者血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平比较

2.4 超声检测指标与血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p相关性分析 见表5。Pearson相关性分析显示，血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p与IBS%呈正相关与SR峰值、CVIB%呈负相关(均P<0.001)；cTnIAAb与LVEDD呈正相关(P<0.01)；sSema4D与LVEF呈负相关(P<0.01)；miR-34a-5p与LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关(均P<0.05)。

表5 超声检测指标与血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p相关性

3 讨 论

蒽环类抗生素致心脏毒性反应可能与氧化应激[9]或心肌细胞内线粒体损伤[10]有关。心电图检查是监测蒽环类药物治疗导致心肌毒性反应的常用方法，但该检查方法的时间、空间特异性强，早期心脏毒性引起的心功能病变异常图像不易获得。因此在诊断心脏毒性时，心电图诊断特异度和准确度对临床的指导价值不高。心肌损伤诊断的金标准为心内膜心肌活检，该方法灵敏度、特异度高，对临床使用蒽环类药物所致心脏毒性损伤的诊断价值较高，但因取材时风险高、创伤大，临床难以推广，不能成为常规性检查。在蒽环类药物所致心脏毒性的晚期，常出现LVEF明显降低，但此时患者心脏已经发生器质性和功能性改变，而化疗早期患者处于亚临床心脏毒性期时LVEF水平变化却不显著。因此，使用LVEF检测蒽环类药物化疗期间患者早期是否出现心脏毒性损害可靠性一般。目前研究较多的心肌损伤血清生物学指标包括心肌酶、心肌肌钙蛋白T(cTnT)以及NT-proBNP等，但cTnT与NT-proBNP监测早期心肌损害缺乏特异性，使用该类指标诊断蒽环类药物化疗后心脏毒性，其临床实验结果尚未统一。该类因子对早期心脏损害的监测，其可靠性和临床价值还有待商榷。

应变和应变率成像是一种较新型的多普勒组织成像技术，可量化心肌背向散射的信号变化，分析心肌细胞超微结构改变的情况，能够反映局部心肌结构的变形速率并判断局部心肌细胞的顺应性[9]。与以往的血清心肌酶水平监测及超声心动图LVEF等参数相比，该技术对监测早期蒽环类化疗药物所引起的心脏毒性反应临床意义更为显著。本研究显示，经过临床治疗，两组SR峰值、IBS%、CVIB%与治疗前比较有统计学差异，且观察组与对照组比较有统计学差异，与Yoon等[11]研究结果类似。Wu等[12]研究进一步证明，大剂量蒽环类药物治疗后IBS%明显增加，IBS%的变化能反映蒽环类抗肿瘤药的心脏损伤情况，是一种有效的早期监测心脏毒性的手段之一。

cTnIAAb可能存在对心肌细胞的直接毒性作用。若在患者血液循环中检出cTnIAAb，标志着心肌细胞有受损改变。临床研究[13]显示心肌细胞损害严重程度与cTnIAAb在患者血清中的浓度和持续时间有关。血清cTnIAAb水平升高与患者心肌细胞死亡以及预后不良显著相关。cTnIAAb能激活机体细胞免疫系统，加重心肌炎症反应，可能引起心功能持续损伤，特别是心脏收缩功能障碍，且与心肌损伤导致心脏功能慢性损伤、心室重构和心力衰竭等有关。Sema4D属Ⅰ型跨膜糖蛋白分子，主要在免疫细胞、血小板、血管内皮细胞以及心肌细胞中表达，炎症细胞被激活时可活化为sSema4D[14]。sSema4D在参与产生新血管、形成组织胶原纤维化、迁移细胞和形成血栓中均发挥一定作用[15]。唐俊燕等[16]研究显示，在扩张型心肌病患者血清中sSema4D含量显著高于健康人群，且在心室重构过程中发挥一定作用。Lu等[17]研究发现，血清高水平的sSema4D是慢性心力衰竭病程进展中的重要危险因素。正常生理情况下心肌细胞并不表达miR-34a-5p，miR-34a的升高与心力衰竭发生存在强相关性[18]。miR-34a可能成为预测左心室重构、死亡及心力衰竭风险的新指标[19]。沉默miR-34a-5p可减轻心肌肥厚，改善心脏功能，并且能够通过改善心肌肥厚和心肌纤维化而减少心力衰竭的发生。研究[20]显示缺氧可上调心肌细胞中miR-34a-5p水平，miR-34a-5p与缺氧所致心肌细胞凋亡呈正相关，在敲除miR-34a-5p后心肌细胞损伤可缓解。本研究显示，两组患者血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p在治疗前后有变化，且与SR峰值、IBS%、CVIB%、LVEDD、LVEF存在一定相关性，可能是蒽环类药物所致心脏毒性反应的早期敏感指标，参与左心室重构从而引发心功能恶化。

本研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠观察组患者总有效率均高于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦钠可有效改善蒽环类药物所致心肌损伤患者的心功能。沙库巴曲缬沙坦钠片中含有脑啡肽抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可通过沙库巴曲活性代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，增加脑啡肽酶所降解的肽类水平；也可通过缬沙坦阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体保护受损心肌。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠可改善蒽环类药物所致心肌损害患者的心功能，其内在机制可能与降低血清cTnIAAb和sSema4D、抑制miR-34a-5p表达、预防左心室重构相关。