白蛋白紫杉醇联合阿帕替尼二线治疗晚期胃癌1例并文献复习

张杰，李鹏程，姜鹤群

胃癌是严重影响全球卫生安全的肿瘤性疾病[1]，其发病率有明显的地区差异，高发地区与低发地区可相差15～20倍[2]。有报道指出，东亚地区是胃癌的高发区域[3]。其中，我国胃癌的发病率及致死率均较高，很多患者发现时已为晚期，失去手术机会，据不完全统计，我国某些省份胃癌已经跃升至肿瘤相关致死率的首位[4]。对于晚期胃癌来说，化疗仍是最重要的治疗手段。其一线化疗方案常以铂类联合氟尿嘧啶类药物为主，二线方案中常用紫杉醇类药物或抗血管生成药物。白蛋白紫杉醇在国内已有相应研究用于胃癌。阿帕替尼也已纳入中国临床肿瘤协会指南，作为晚期胃癌的三线治疗方案。但两药联合作为二线方案治疗晚期胃癌尚未见报道。我院于2019年收治了1例晚期胃癌患者。此患者经济条件较好，经过详细的病情分析及充分的知情同意后以上述联合方案治疗，目前已完成临床数据收集，现报道如下。

1 病历资料

患者男性，47岁，2019年9月因“反酸、嗳气4年，胃癌化疗结束后1周”来我院就诊。入院6个月前自觉上腹部不适症状明显加重，行胃镜检查后考虑为胃小弯侧溃疡性新生物，质脆，活检后随诊。活检结果提示黏膜内间质可见片状异型上皮样细胞，免疫组化(图1)提示：PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(部分+)，CEA(+)，E-cadherin(+)，支持为低分化腺癌，考虑为胃低分化腺癌。肿瘤标记物检查结果提示CEA、CA72-4升高，胸腹部CT平扫加增强扫描提示肝脏、肺及胸骨旁占位性病变，考虑转移可能大。胸骨旁占位性病变穿刺活检，结果回报：“上皮源性恶性肿瘤，免疫组化PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(+)，TTF(-)，PSA(-)，CK20(-)，Ki-67阳性率约80%”。结合病史及相关检查修正诊断为“胃恶性肿瘤伴全身多处转移”。无手术指征，患者随即行4周期奥沙利铂联合替吉奥胶囊方案化疗。2周期化疗后行相关实验室及影像学检查评估，病情稳定(stable disease, SD)，继续原方案治疗2周期。患者为复查及继续治疗入我科。自患病以来，患者精神、食欲一般，夜间休息尚可，体重下降10 kg。患者饮酒多年，已戒酒半年；其余既往史、个人史、婚姻史及家族史无特殊。查体：体能状况评分(performance status, PS)1分，体温36.7 ℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压125/75 mmhg；胸骨上缘偏左轻压痛，上腹部轻压痛；其余体格检查未见明显阳性体征。

图1 病理及免疫组化结果 A：见片状异型上皮样细胞(HE×200)；B：免疫组化CEA (+) (IHC×100)；C：免疫组化PCK (+) (IHC×100)；D：免疫组化E-cadherin (+) (IHC×100).

入院后完善检查，实验室检查除CEA、CA72-4仍高外无特殊阳性发现，大便隐血阴性，凝血四项结果正常，心电图、心脏彩超结果无特殊。2019年10月影像学复查(图2)后，对比外院旧片提示胸骨旁占位变化不明显，但肝、肺内病灶较前增大，疗效评价病情进展(progressive disease, PD)。拟调整为二线化疗方案继续治疗，经与患者及家属详细沟通后患者愿意考虑白蛋白紫杉醇联合阿帕替尼方案。具体方案如下：白蛋白紫杉醇260 mg/ m2，静脉滴注30 min，d1，每21天重复；阿帕替尼500 mg，口服，每日1次。治疗期间每两周期复查评价疗效，二线治疗四周期后肝肺病灶均明显缩小(图2)，疗效评价PR。治疗四周期后患者因经济条件不允许未再使用白蛋白紫杉醇，且恰逢新冠疫情，改为阿帕替尼单药口服维持治疗至总疗程6周期后病情进展，无进展生存时间(progression-free survival time, PFS)达到6个月。患者身体状况及经济条件无法接受进一步积极治疗，终止抗肿瘤治疗，仅采用姑息对症治疗。患者于2020年11月因多器官功能衰竭去世，总生存时间(overall survival time, OS)达到12个月。

图2 二线治疗前后影像学检查 A、B：二线治疗前评估肝肺病灶大小；C、D：二线治疗四周期后肝肺病灶均明显缩小

治疗期间患者未出现Ⅳ度不良反应，不良反应为白细胞降低(最严重时Ⅲ度，以下同)、贫血(Ⅰ度)、高血压(Ⅰ度)及手足综合征(Ⅰ度)，患者未出现肝肾功能损害、蛋白尿、出凝血障碍等不良反应。经积极对症处理后没有因不良反应导致停药。因Ⅲ度白细胞降低出现于第4周期后，而患者此后未再继续接受白蛋白紫杉醇治疗，所以也没有因不良反应导致的药物减量。

2 讨论

胃癌是我国消化道肿瘤中的常见病、多发病。近年来，随着体检手段的增加、人民群众防病意识的加强，加上有针对性的治疗幽门螺杆菌感染、控制食盐摄入、增加新鲜蔬菜水果摄入等措施的推广，胃癌的发病率及死亡率均有一定程度的下降[5-6]。但是，中国胃癌发病例数和死亡例数仍分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第5位、死亡率第6位[7-8]。这可能是由于我国人口众多、生活质量不均衡、老龄化趋势明显及饮食习惯等多种因素导致的。而且，我国胃癌患者发现时中晚期者较多，这也导致我国胃癌治疗的5年净生存率低于发达国家[9]。所以，针对中晚期胃癌患者的治疗方案仍有待进一步研究及更新。

在胃癌的治疗中，手术与放化疗的综合治疗已成为公认的标准治疗方案。而在晚期胃癌患者中，则以姑息化疗[10-11]、靶向治疗[12]、抗血管生成治疗[13]及免疫治疗[14]单用或联合作为推荐的治疗手段。对于免疫组化结果提示HER-2高表达的患者，建议联用的靶向药物为曲妥珠单抗[12]；对于微卫星高度不稳定性患者，免疫治疗的重要性也日渐提高[14]。但是，由于上述条件对晚期胃癌患者而言并不常见，所以，目前晚期胃癌的治疗仍以化疗为主。

在一线化疗方案的选择中，Enzinger PC等[10]人进行了关于一线治疗晚期食管或胃食管结合部肿瘤的三个联合西妥昔单抗的化疗方案的比较，其中包括表柔比星、顺铂及连续输注氟尿嘧啶的ECF方案，伊立替康联合顺铂的IC方案，以及常规FOLFOX方案。此研究证实了FOLFOX联合西妥昔单抗方案高效低毒的一线治疗疗效。在另一项研究中，Y-K Kang等人[11]进行了顺铂联合口服卡培他滨(XP方案)对比联合静脉持续输注氟尿嘧啶(FP方案)的非劣效性研究。结论指出，顺铂联合口服卡培他滨方案非劣效于持续静脉输注氟尿嘧啶方案。所以，铂类联合氟尿嘧啶的方案目前已作为一线治疗的推荐方案得到广泛推广。

在一线靶向药物联合化疗方面，Bang YJ等人进行了针对过表达人表皮生长因子受体2(HER-2)患者的多中心开放标签三期临床试验[12]。其结论指出，对于特定人群，联合曲妥珠单抗方案可提高患者的总生存且未明显增加患者的不良反应。以此为依据，目前对于晚期胃癌指南常规推荐进行HER-2的检测。

对于一线使用铂类联合氟尿嘧啶类药物进展的患者，二线治疗方案常常为紫衫类或伊立替康方案[15-17]。其中，紫杉醇联合雷莫卢单抗的化疗联合抗血管药物方案[13]引起了大家的重视。此研究结果显示，联合雷莫卢单抗这种血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2; VEGFR-2)的拮抗剂后，二线治疗晚期胃癌患者的总生存时间延长了2.2月(9.6vs7.4月；风险比0.807，P=0.017)，不良反应较安慰剂多但基本可控，中重度不良反应出现率较低。此外，另一项研究单用雷莫卢单抗的随机对照研究结果表明，单用雷莫卢单抗较安慰剂组中位总生存时间(median overall survival, mOS)提高了1.4月(5.2vs3.8; 风险比0.776，P=0.047)[18]。上述研究证实了抗血管生成药物在胃癌治疗中的积极作用。因此，NCCN指南也将雷莫卢单抗单药及联合紫杉醇方案列为二线治疗的推荐方案。对于伊立替康在晚期胃癌患者二线化疗中的作用，Thuss-Patience PC等[17]进行的伊立替康单药方案(第一周期剂量250 mg/m2，根据毒性反应剂量可提高至350 mg/m2)对比最佳支持治疗的研究表明单药伊立替康方案客观缓解率为0，53%患者疾病稳定(Stable Disease, SD)，50%患者肿瘤相关症状得到改善，总生存期显著延长(mOS 4.0vs2.4月，P=0.012)。因此对于晚期胃癌患者的二线治疗，伊立替康方案可改善肿瘤患者生存质量，延长患者生存时间。NCCN指南也将伊立替康方案作为治疗晚期胃癌可选的二线方案进行推荐。但和紫衫类方案联合抗血管药物的结论进行初步比较我们发现，似乎联合抗血管药物的方案疗效更好，该结论有待于进一步探索。

我国自主研发的阿帕替尼是小分子的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，为口服药物，用药方式简单，患者依从性较好，治疗效果确切。目前，国内外已有多项研究报告证实阿帕替尼在胃癌或者胃食管交界处肿瘤作为二线或三线治疗发挥重要作用[19-22]。特别是Li J[19]等进行的随机双盲、安慰剂对照的三期临床试验。此研究患者入组要求为至少接受过两个化疗方案失败后的转移性胃癌患者，治疗组口服阿帕替尼850 mg，对照组口服安慰剂。结果指出，治疗组对比安慰剂组：mOS 6.5vs4.7月，P=0.014 9，中位无疾病进展时间(median progression-free survival, mPFS)2.6vs1.8月，P<0.001。常见三、四级不良反应为手足综合征、蛋白尿及高血压，基本可控。此研究奠定了阿帕替尼在三线以上晚期胃癌中的治疗价值与地位。因此，中国食品药物监督局已批准阿帕替尼用于三线或以上治疗失败的晚期胃癌患者。

紫衫类药物在晚期胃癌的一线[15]、二线治疗[13,23]的研究均有报道。包括紫杉醇及多西他赛在内的单药或联合铂类方案均已写入NCCN指南。在临床使用中，紫杉醇最让临床医师担心的不良反应为过敏反应，国内使用紫杉醇类药物导致过敏反应的发生率可达近20%，严重过敏发生率2%[24]。而过敏反应产生的原因主要为紫杉醇水溶性较差，需要使用助溶剂，而助溶剂容易导致过敏[24-25]。所以紫杉醇使用前需按标准流程进行预处理。

白蛋白紫杉醇是新一代的紫杉醇类药物，其特点主要是使紫杉醇与人血白蛋白结合成平均直径约130 nm 的胶状悬浮颗粒，从而使其具有良好的水溶性，避免了使用助溶剂而导致的多种不良反应，使用前不需要预处理。此外，此药还能特异性地吸附与白蛋白结合的细胞毒药物，并将细胞毒药物聚集在肿瘤组织内，从而提高局部药物浓度进而增强对肿瘤细胞的杀伤作用[26-27]。目前国内已有学者针对全身多种恶性肿瘤进行相应的临床研究，其中，廖峰等[28]采用白蛋白紫杉醇单药治疗经吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者，研究纳入病例6例，结果显示，无完全缓解(complete response, CR)病例，部分缓解(partial response, PR)1例，SD 3例，进展(progression disease, PD)2例，有效率(resopnos rate, RR)为16.7%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为66.7%，mPFS为5.3个月，mOS为7个月。夏莹子等[29]进行了二线白蛋白紫杉醇复治一线治疗失败的晚期肺癌患者(包括化疗或靶向治疗失败的)的观察性研究。结果显示，28例患者中，CR 0例，PR 6例(21.4%)，SD 13例(46.4%)，PD 9例(32.1%)，RR 21.4%, DCR 67.9%，mPFS 4.2个月，不良反应可耐受。马春燕等[30]针对中晚期铂类耐药复发卵巢癌患者分别采用白蛋白紫杉醇或吉西他滨方案化疗，比较两方案的疗效及不良反应。结果显示，共有56例患者纳入研究，白蛋白紫杉醇组治疗有效率为39.3%(10/28)，吉西他滨组治疗有效率为25.0%(7/28)，两组之间无显著性差异(P=0.38)。两组之间mPFS 分别为8.2vs6.4月，白蛋白紫杉醇组数据较优，但无显著性性差异(P>0.05)。白蛋白紫杉醇组中性粒细胞降低较多，其他不良反应两组间无明显差异。上述研究均证实了白蛋白紫杉醇在全身多部位恶性肿瘤的治疗中高效低毒的治疗作用。

在晚期胃癌方面，国内也有相应的研究证实其单用或联用在一线[31]、二线[32]及三线[33]治疗中的作用。龚继芳等[31]针对白蛋白紫杉醇治疗进展期胃癌的研究指出，初治患者中共8例患者疗效可评价，其中PR 3例，客观缓解率为37.5%，SD 1例，临床获益率50%。包括初治及复治患者在内的所有患者mPFS 3.7月，mOS 7.9个月，而且不良反应多为1～2级。张智等[32]进行了针对晚期胃癌患者二线使用白蛋白紫杉醇联合顺铂方案的临床观察，共12例患者入组，PR 7例，SD 3例，PD 2例，RR 58.33%，DCR 83.33%，疾病进展时间(time to progression，TTP)4.5个月，且不良反应可以耐受，未发生过敏反应。仲悦娇等[33]对于三线使用白蛋白紫杉醇联合方案治疗晚期胃癌进行了观察，此研究采用白蛋白紫杉醇联合替吉奥和(或)奥沙利铂方案。结果显示，20例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 8例，PD 5例，RR 30%，DCR 70%，mPFS 7.08月。日本的ABSOLUTE研究[34]也证实了二线使用每周白蛋白紫杉醇方案在总生存期上非劣效于常规每周紫杉醇方案(风险比0.97，97.5%可信区间 0.76～1.23；非劣效性单侧P=0.008 5)。上述研究均证实了白蛋白紫杉醇在晚期胃癌治疗中的一线、二线及后线治疗作用有效且安全。

我们采用白蛋白紫杉醇联合阿帕替尼方案二线治疗晚期胃癌患者，得到了此例患者的近、远期疗效及不良反应等数据进行初步分析。此方案患者耐受性良好，不良反应较多，但多为轻中度，患者可以在不影响生活质量的情况下耐受多周期的治疗，PFS达到了6个月，OS也达到了12个月。不过，此两药均未纳入我国医保药品目录，自付费用较高是此方案的不足之处。

综上所述，阿帕替尼联合白蛋白紫杉醇二线治疗晚期胃癌，治疗有效且毒性可耐受。当然，目前临床实践的证据还不够充分，本中心已经开始增加样本量进行后续临床试验，目前已有3例患者以同样的方案进行治疗，以期得到更有说服力的研究结果。