利用核磁共振局部一致性研究iRBD基底节区的早期损害

王 曼，王升辉，李中林，白莹莹，周 瑶，张红菊

快眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavoir disorder，RBD)是指患者在快速眼动睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)出现梦境相关的失张力障碍，常表现为梦境演艺的暴力行为[1]；分为自发性RBD(idopathtic RBD，iRBD)和继发性RBD。发病后10年约有94%的iRBD患者转化为α-突触核蛋白病(包括帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩等)[2]，其中约有50%的帕金森病患者伴发RBD[3]，因此iRBD被认为是PD的临床前期，而且伴有RBD的PD运动和认知损害更重[4]，所以寻找与PD相似的运动和认知损害的病理证据非常重要，尸检研究发现二者具有相似的病理改变[5，6]，PET-CT对多巴转运体示踪的在体研究也显示了二者的相似性[7]。静息态核磁共振可以发现早期脑组织功能的改变，因此我们拟对iRBD患者进行认知和运动功能评估，了解患者是否存在认知和运动功能损害；同时对患者进行静息态功能核磁共振扫描，分析脑内自发脑活性是否存在异常，以判断iRBD是否存在早期脑功能损害，并分析临床评估与脑功能改变的关系。以提高对iRBD认识，也将为PD的早期干预及监测提供窗口。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 入选标准：自2015年12月-2018年12月，招募门诊iRBD患者21例(男14例，女7例)，平均年龄64.00[57.50，67.00]；同期招募健康体检者22例(男9，女13)，平均年龄60.000[57.25，65.25]，两组性别、年龄匹配；所有受试者均需进行夜间多导睡眠监测(澳大利亚康迪E型多导睡眠监测系统)，iRBD患者需符合睡眠障碍国际分类第3版诊断标准[1]，健康体检者经夜间多导睡眠监测排除合并RBD，并作为健康对照(health control，HC)组。

排除标准：排除结构核磁共振异常患者；排除简易智力状态检查(MMSE)<26分的受试者；排除中枢神经系统疾病者；排除严重心、肺、肝、肾及内分泌性全身疾病，以及恶性肿瘤患者；排除焦虑、抑郁等精神疾病患者；排除继发性RBD患者；排除合并其他睡眠障碍患者；排除药物、酒精依赖者；排除文盲、失聪等不配合者；排除体内金属置入患者。

本研究获得河南省人民医院医学伦理委员会批准[批号：(2017)伦审第(05)号]，所有受试者均需签署知情同意书。

1.2 临床评估 所有受试者均需进行认知和运动量表评估。认知评估包括以下4个认知域[8，9]：(1)Rey-Osterrieth复杂图形测验(ROCFT)评估视空间功能；(2)听词语学习测验(AVLT)N1～3瞬时回忆、N4短时回忆、N5-6延迟回忆和再认来评估词语记忆力；(3)符号数字模式测验(SDMT)及连线测验B(TMT-B)评估执行功能；(4)数字排序测验-注意力部分(DOT-A)及连线测验A(TMT-A)评估注意力。UPDRSⅢ评估运动功能。

1.3 功能核磁共振数据采集及处理 数据采集：所有受试者均在河南省人民医院医学影像中心进行头部核磁共振扫描(美国GE Discovery MR 750 3.0 T)。扫描时海绵垫固定头部，配带耳塞，并嘱受试者安静、闭眼、不思考。磁场强度为3.0T，8通道头部线圈，结构扫描序列为T1-三维快速扰相梯度回波序列(3D-FSPGR)，扫描参数为：重复时间(TR) 8.2 ms，回波时间(TE)3.22 ms，反转时间(T1)450 ms，矩阵 256×256，层厚1.0 mm，扫描视野(FOV)240 mm，转角(FA) 12°，共扫描156层。静息态功能核磁共振扫描序列为GRE-EPI，扫描参数为：重复时间(TR)2000 ms，回波时间(TE)30 ms，反转时间(TR)450 ms，扫描视野(FOV)240 mm，矩阵64 × 64，层厚4.0 mm，转角(FA)90°，共扫描39层。

数据处理：采用DPARSF软件(http：www. restfmri. net/)进行数据预处理。为消除扫描初期磁饱和影响，剔除前10帧图像。经时间校正和头动校正，本组受试者头动位移<3 mm，角度运动<3°，无剔除受试者，并以3 mm×3 mm 体素大小将图像归至加拿大蒙特利尔神经病学研究所(MNI)标准空间，为消除高频生理噪音进行滤波(0.008-0.01 Hz)，去漂移，最后去协变量(包括头动参数、全脑信号、白质信号和脑脊液信号)，完成rs-fMRI图像数据预处理。通过计算体素时间序列与邻近27个相邻体素时间序列的肯德尔相关系数(Kendall coefficient of concordance，KCC)得到个体受试者的ReHo图，再通过每一体素的KCC值除以全脑平均KCC值生成标准化的ReHo图，将个体ReHo图进行标准化，为减少陀螺解剖结构中的噪声和残差，对所产生的数据利用4mm 半高全宽(FWHM)高斯平滑核对图像进行平滑处理。

2 结 果

2.1 人口信息学及临床评估结果 一般情况：iRBD组与HC组在性别、年龄及受教育程度上无统计学差异(χ2=2.865，U=201.0，t=-0.005，P>0.05)；认知评估：两组在MMSE测评无统计学差异(t=0.038，P>0.05)，iRBD组ROCFT _copy、AVLT-N1、AVLT-N2、AVLT-N3、SDMT、DOT-A明显降低、TMT-B test明显增高，与HC相比有统计学差异(U=133.5、t=-2.416、t=-2.873、U=134.5、U=81.0、U=144.5、U=138.0，P<0.05)；运动评估：iRBD的MDS-UPDRSⅢ评分明显高于HC组，有统计学差异(U=121.0，P<0.05)(见表1)。

表1 iRBD组与正常对照组人口信息学及运动量表评分比较

2.2 核磁共振ReHo结果 与HC组比较，iRBD组右尾状核、左壳核、右壳核及右苍白球ReHo明显下降(t=-4.611、t=-4.360、t=-4.298、t=-3.422，P<0.05)，统计结果经GRF校正(Pcluster<0.05，Pvoxel<0.01，簇体积>10个体素)具有统计学差异(见表2、图1)。

图1 与对照组比较，iRBD组基底节区右侧尾状核、左侧苍白球及双侧壳核ReHo值下降，结果经GRF校正(P cluster<0.05，P voxel<0.01)，簇体积>10 体素

表2 与HC比较iRBD组ReHo异常脑区

2.3 认知、运动评分与ReHo异常脑区的相关分析 将异常的ROCFT_copy、AVLT-N1-3、SDMT、TMT-B、DOT-A认知评分，以及UPDRSⅢ运动评分分别与ReHo异常区脑时间序列进行偏相关分析，发现iRBD组AVLT-N1与左侧苍白球及壳核存在负相关，但与HC组相比无统计学差异(r=-0.333、-0.333，P>0.05)(见表3)。

表3 基底节区异常ReHo神经核团的时间序列与异常的运动认知评分的相关分析

3 讨 论

iRBD是PD的非运动症状，也称为PD的临床前期，探讨iRBD与PD相似的病理改变，可对PD进行早期诊断及干预。我的结果显示：iRBD组UPDRSⅢ、TMT-B test分值明显增高，ROCFT _copy、AVLT-N1、AVLT-N2、AVLT-N3、SDMT、DOT-A分值明显降低，说明iRBD存在运动和多个认知域损害，认知范围包括：执行、视空间、记忆和注意功能，与PD的运动和非运动症状相似，与既往的研究报告一致[10]。

探讨iRBD临床症状的病理基础，对iRBD的早期诊断及干预，可提供病理学基础。我们利用局部一致性功能核磁共振研究发现iRBD组右尾状核、左壳核、右壳核及右苍白球ReHo明显下降，说明基底节区神经核团内神经元自发活动一致性下降，提示了这些核团功能受到了影响。既往研究显示iRBD与PD患者均出现了壳核、尾状核DAT摄取能力下降[11]，fMRI研究也发现：iRBD与PD基底基区均存在多个神经核团功能连接下降[12]，也间接提示核团功能异常，报告中的受累核团与本研究受累核团一致；另有研究报告iRBD患者壳核ReHo下降，且与DAT正相关[13]，进一步说明了ReHo可做为检测iRBD基底节区早期功能改变的手段。

我们将异常的ROCFT_copy、AVLT-N1-3、SDMT、TMT-B、DOT-A认知评分和UPDRSⅢ运动评分分别与ReHo异常脑区时间序列进行偏相关分析，结果发现iRBD组AVLT-N1与左侧苍白球及壳核异常的ReHo负相关，但无统计学差异。基底节是联络大脑皮层(包括运动、感觉、认知、情绪)与皮质下结构的中继站[14]，包含多种神经递质错综复杂的投射，其中壳核、尾状核富含DA能神经元，参与运动的调节[15]；而苍白球、尾状核存在与边缘叶、前额叶、顶枕颞叶大量的纤维投射，参与情绪、认知的调节[14，16]。我们的结果并未看到iRBD患者视空间、执行和注意功能与基底节区异常ReHo神经核团时间序列的相关改变，仅发现瞬时记忆与左苍白球及壳核的时间序列负相关，但无统计学差异，可能与病程及样本量有关。

本研究不足之处：样本量偏小，会影响统计结果的力度，也可能会遗漏一些有意义的阳性结果；除此，针对iRBD患者采用核磁共振局部一致性研究仍不多，若能同时加做DAT的PET-CT检查，进一步验证将更有说服力；另外，本研究是横断研究，若有纵向动态观察数据，也将增加了本研究结果的价值。未来将进一步扩大样本量，对患者进行动态观察，提高研究结果的信服力。

总之，iRBD是PD的临床前期，且转化为PD后临床症状更复杂，本研究结果提示iRBD患者基底节区多个神经核团功能的异常是其临床症状的病理基础，核磁共振局部一致的检测手段可做为早期探查iRBD患者脑部异常的方法。