外周血红细胞体积分布宽度与缺血性脑卒中复发风险之间的关系研究

李泽源，邓 慧，王 毅，刘天龙，刘 晶，马瑞莲

脑卒中是由于脑血管局部堵塞或出血引起的脑组织损伤性疾病，其是老年人致死和致残的主要原因[1，2]。流行病学调查结果显示，由于社会老龄化日趋严重、高血压患者数量的增加及血压控制不理想等因素，中国每年新增脑卒中患者约200万，且有逐年增加的趋势[3]。在所有脑卒中患者中，缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)患者的比例是69.9%，而出血性脑卒中联合蛛网膜下腔出血所占的比例不超过30%[4，5]。虽然高血压、糖尿病、高血脂、房颤、不良的生活习惯如吸烟及饮酒等被报道为IS的独立危险因素[6]，但IS发生的详细分子机制尚不明确，临床上缺少有效的治疗手段。基于此，溶栓治疗仍是IS急性期治疗的主要手段，但溶栓治疗的窗口期较窄(<4.5 h)，只有不到5%的IS患者能够从溶栓治疗中受益[7]。此外，IS具有较高的复发风险，且复发后的致残和致死风险显著的高于首次发生。因此，早期诊断和预防IS发生或复发的意义要远大于临床治疗。

红细胞体积分布宽度标准差(Red blood cell distribution width-standard deviation，RDW-SD)是临床上用于衡量红细胞大小异质性的参数，常用于贫血的临床诊断[8]。目前，RDW-SD异常被报道与心血管疾病、静脉血栓栓塞、癌症、糖尿病、慢性阻塞性肺病、肝肾衰竭等疾病有关[9]。Lappegard J的研究结果显示，RDW-SD每增加1%，IS的发生风险增加13%[9]。Kim等对847例IS患者进行研究发现，RDW-SD每增加1%，脑梗后3 m内发生不良预后和死亡的风险分别增加22.2%和39.5%[10]。此外，RDW异常被报道与IS的严重程度有关。然而，RDW-SD与IS复发的关系目前尚未见报道。

基于此，本文以我院神经内科IS复发患者为研究对象，通过回归分析和生存分析评价RDW-SD与IS复发时间及累积风险之间的关系，这将为IS的预防、临床治疗及预后提供理论依据。

1 研究方法

1.1 研究人群及检测指标 本研究以内蒙古医科大学附属医院神经内科2019年1月至2019年8月期间住院的IS复发患者为研究对象，通过头部CT和/或MRI对IS复发患者的梗死位置及面积进行诊断[11]。排除合并房颤、恶性肿瘤、冠心病及除糖尿病以外的其他严重代谢性疾病的IS复发患者，最终187例IS复发患者被纳入到研究中。入院时记录患者首次发生IS的时间、疾病史(主要包括高血压史、糖尿病史)、吸烟及饮酒等情况。患者入院后72h内检测血常规、血脂、肝肾功能、尿常规及头部CT和(或)MRI，记录IS患者外周血RDW-SD水平。

2 结 果

2.1 多项式回归分析研究RDW-SD和IS复发时间的相关性 本研究最终共纳入187例IS复发患者，其中包括123例男性患者(65.78%)和64例女性患者(34.22%)。187例IS复发患者的平均RDW-SD为42.65±3.84FL，RDW-SD的中位数为41.80FL，IS的复发时间为61.59±60.18 m，复发时间的中位数为48 m。利用多项式回归模型对RDW-SD和IS复发时间进行曲线估计，结果显示，RDW-SD和RDW-SD2项的回归系数分别为-22.59和0.25，且两者在二项式回归模型中显著不为0(P<0.05)，具体结果如图1和表1所示。由RDW-SD2项的回归系数=0.24且P=0.015可知，RDW-SD与IS复发时间存在显著的U型相关。

表1 多项式回归统计结果

图1 RDW-SD和IS复发时间的二项式回归分析结果

2.2 Kaplan-Meier分析研究RDW-SD与IS复发风险的关系 为了进一步验证RDW-SD与IS复发时间的U型相关，依据RDW-SD四分位水平对187例IS复发患者进行分组，将最低和最高四分位对应的98例(52.41%)合并为一组(Q1+Q4)，第二和第三四分位对应的89例(47.59%)合并为另一组(Q2+Q3)，两组患者的基线特征如表2所示，各项临床检测指标组间无显著性差异(P>0.05)。

表2 复发缺血性脑卒中患者的基线特征(n=187)

通过Kaplan-Meier分析计算两组患者再发生IS的累计风险并使用Log-rank方法(χ2检验)比较组间差异。结果显示，Q1+Q4组患者再发生IS的累计风险显著高于Q2+Q3组患者(Log Rank=5.047，P=0.02)，特别是女性患者(Log Rank=6.143，P=0.013)。对于男性患者，Q1+Q4组患者的再发生IS的累积风险较Q2+Q3组患者有增加的趋势，但组间无显著性差异(Log Rank=1.325，P=0.25)，具体结果如图2所示。该结果在另一层面验证了RDW-SD和IS复发时间的U型相关关系。

图2 外周血RDW-SD水平和再发生IS累计风险之间的关系

3 讨 论

本研究发现，外周血RDW-SD水平与IS复发时间存在U型相关关系，进一步研究发现，具有最高和最低四分位RDW-SD水平的患者再发生IS的累计风险显著高于中间四分位患者，特别是女性患者。

RDW-SD是衡量外周血中红细胞尺寸多样性的参数，在红细胞生成和破裂增加时，RDW-SD水平增加。目前，虽然有很多研究显示，外周血RDW-SD与IS发生风险和预后有着密切的相关性，但是具体的病理机制尚不明确。有学者认为，RDW-SD与C反应蛋白(C Reaction protein，CRP)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)一样可作为炎症反应的标志物，因此，外周血中RDW-SD升高不仅预示红细胞尺寸的多样性，而且标志着体内处于较高的炎症反应状态[10]。炎症反应能够通过多种途径参与IS的形成，一方面，以单核细胞和巨噬细胞为主的炎症细胞在脑血管壁聚集是形成斑块的始动因素；另一方面，这些炎症细胞的活化将促进斑块的破裂和血栓的形成，增加IS的发生风险和导致IS的不良预后[12，13]。此外，RDW-SD水平增加与缺铁性贫血密切相关，铁的缺乏将导致机体氧化自由基的清除能力降低和合成增加，而氧化自由基不仅能够通过炎症途径促进斑块的形成，增加IS发生风险，而且能够通过影响造血干细胞活性和红细胞生存周期增加外周血的RDW-SD[14，15]。

目前，关于外周血RDW-SD和疾病关系的文献多使用的是Logistics回归模型，通过计算相对风险比来明确RDW-SD与疾病风险之间的关系。这些研究一致性的认为，外周血RDW-SD的增加是心血管疾病、肿瘤、糖尿病及肝肾损伤的危险因素，这与本研究的结果是相符的[16]。然而，由于缺少‘剂量-效应’非线性相关分析，RDW-SD和疾病风险之间的关系是否呈非线性相关，尚不可知。机体内红细胞的更新处于一种动态平衡中，这就决定了外周血中红细胞在形态上具有一定的多样性，而RDW-SD降低可能反映了机体红细胞合成减少和清除增加[17]。与以往的研究结果不同，我们首次报道了外周血中RDW-SD减小能够增加再发生IS的风险，主要表现在最小和最大四分位患者的再发生IS风险显著高于中间四份位患者。