视神经脊髓炎谱系病患者中性粒细胞/淋巴细胞比值血小板/淋巴细胞比值与疾病活动的关系

孙庆利，孙阿萍，傅 瑜，樊东升

视神经脊髓炎谱系病(Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)均是免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要侵犯视神经和脊髓，但亦可累及大脑、小脑和脑干等[1]。已有研究显示，中性粒细胞增高与MS复发触发的炎症反应有关[2]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是许多疾病的生物标记物及评估预后的指标，如心肌梗死[3]、慢性阻塞性肺病等[4]。已有研究显示NLR在MS患者中显著增高[5]，与复发缓解型MS的疾病活动有关[6，7]。有研究显示，血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)亦与一些自身免疫性疾病有关[8，9]。NLR及PLR两者结合，可以更好地反映机体的炎症变化。NMOSD属于自身免疫性疾病，目前关于NMOSD与NLR、PLR关系的研究较少，本文主要研究NLR、PLR与NMOSD急性发作期和缓解期的关系。

1 研究对象

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月至2019年6月北京大学第三医院收治的48例视神经脊髓炎谱系病患者。入选标准：(1)NMOSD患者符合2015年国际NMO诊断小组制定的NMOSD诊断标准[1]；(2)患者疾病发作或复发前1 m未使用激素；(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并严重的肝肾功能障碍者；(2)合并恶性肿瘤、风湿系统疾病的患者；(3)近期合并发热及感染的患者；(4)怀孕患者。

1.2 方法

收集48例患者的临床资料、实验室检查结果和影像学资料。临床资料包括性别、年龄、病程时间，复发次数，EDSS评分等。实验室检查包括血尿便常规、肝肾功、血沉、C反应蛋白，甲状腺功能及抗体、水通道蛋白4抗体(AQP4 Ab)、肿瘤标记物以及ANA、ENA等风湿相关检查。计算NLR及PLR。其中42例NMOSD患者进行了随访。同时收集100例健康者的血常规结果及性别、年龄等信息。

患者在出现新发临床症状或者影像学病灶1 w内进行血常规采集，作为发作期的血常规。缓解期血常规采集时间距患者停用激素治疗6 m以上。

2 结 果

2.1 NMOSD组患者一般情况 NMOSD组共48例，男性15例，女性33例，年龄平均(47.27±16.96)岁(15～81岁)，AQP4 Ab(+)患者33例，阳性率为68.75%。健康对照组男性36例，女性64例年龄平均(46.45±15.71)岁(25～80岁)。两组间性别及年龄无统计学差异。NMOSD组患者发作次数中位数为2(1.25，3)次。病程中位数为2(1，5)年，发作期EDSS评分为(3.70±1.60)分，缓解期EDSS评分为(2.32±1.36)分，差异有统计学意义。

2.2 NMOSD组患者发作期、缓解期与对照组炎症指标比较 NMOSD患者发作期白细胞计数、中性粒细胞绝对值及NLR显著高于缓解期及对照组，而淋巴细胞绝对值显著低于缓解期及对照组，差异有统计学意义。NMOSD患者缓解期与对照组的白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值及NLR无统计学差异。NMOSD患者发作期、缓解期与对照组的血小板计数及PLR无统计学差异。NMOSD患者缓解期白细胞计数、中性粒细胞绝对值，淋巴细胞绝对值、血小板计数及NLR、PLR与对照组无明显统计学差异(见表1)。

表1 NMOSD患者和对照组血液指标比较

2.3 NMOSD组AQP4 Ab(+)与AQP4 Ab(-)患者指标比较 NMOSD组发作期AQP4 Ab(+)患者与AQP4 Ab(-)患者相比，两者在白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血小板计数、NLR及PLR等无统计学差异(见表2)。

表2 NMOSD患者AQP4 Ab(+)与AQP4 Ab(-)患者指标比较

2.4 NLR诊断NMOSD炎性变化的ROC分析 以NLR作为因变量绘制ROC曲线，计算AUC为0.806(P=0.000，95%CI0.734～0.878)(见图1)。

图1 NLR诊断NMOSD患者炎性变化的受试者工作特征曲线

3 讨 论

NMOSD是一种与AQP4 Ab相关的以体液免疫为主的自身免疫性疾病，大多数患者具有反复发作的特点。NMOSD易合并其它自身免疫性疾病，异常免疫反应在NMOSD发病中起到重要作用。

中性粒细胞是先天免疫系统中最丰富的细胞类型，与NMOSD的发病机制有关[10，11]。对实验性自身免疫性脑脊髓炎的动物模型研究表明，中性粒细胞的减少可以延缓疾病发展。中性粒细胞可能通过产生细胞因子、损伤血脑屏障和促进脑实质炎症，在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病机制中发挥重要作用[12]。现已证实中性粒细胞是参与NMOSD模型发病早期的主要炎症细胞[13]。浸润NMOSD病变的炎性细胞主要包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，T淋巴细胞相对较少[10]。在NMOSD的发病过程中，中性粒细胞是第一种进入病损的炎性细胞，可以在炎症出现几个小时内进入病灶。在起病12 h内，血管周围补体激活，AQP4 Ab丢失伴早期髓鞘脱失。到24 h，中性粒细胞进入病灶并在小血管周围聚集，AQP4 Ab高度表达。在慢性期(7 d)，病变中几乎没有中性粒细胞，巨噬细胞主导并广泛浸润到白质[10，14]。本研究中，NMOSD发作期白细胞计数、中性粒细胞绝对值显著高于缓解期及对照组，提示中性粒细胞在NMOSD发作期起到一定作用，与NMOSD发病的病理生理过程是一致的。因此，针对NMOSD的治疗，应阻断中性粒细胞凋亡产生的持续性炎症，促进中性粒细胞凋亡，增强炎症的消退，抑制过度组织损伤，避免持续性慢性炎症[15]。

血常规检查是临床上最常用的一种血液检查，包括白细胞、中性粒细胞、血小板等指标，可以反映患者体内炎症变化的基本情况。NLR是基于血常规分析的全身炎症标志物，检测成本低，易于获得。炎症反应时，中性粒细胞上升，淋巴细胞减少，NLR可以同时反映两者的变化。NLR不仅与一些的自身免疫疾病相关[16，17]，还与神经系统疾病，如帕金森病[18]和阿尔茨海默病[19]等相关。先前的研究已证实NLR与类风湿性关节炎[16]、癌症[20，21]和卒中[22]等疾病的预后相关。

之前的研究显示，MS和视神经炎患者NLR高于健康人群[7]。MS患者复发期的NLR高于缓解期，预测疾病活动的敏感性为67%，特异性为97%[5]。Naegele等证实，复发缓解型MS患者中性粒细胞增高可能是由于细胞凋亡的减少，中性粒细胞表面某些特定蛋白质的表达发生改变，这可能会增加新的炎症部位[23]。中性粒细胞具有增强效应机制，可以导致组织损伤和脱髓鞘，增强T淋巴细胞活化和损伤血脑屏障的作用，从而促成MS发病[23]。NLR与MS患者病情轻重是否有关尚存争议[5，7]。

有关NLR与NMOSD的研究目前罕有报道。中性粒细胞参与了NMOSD的发病过程[10，12，13]，NLR可以反映体内中性粒细胞的变化。本研究显示，NMOSD发作期NLR显著高于缓解期及对照组，而与缓解期及对照组的NLR无明显差异。NLR的变化是由于中性粒细胞绝对值增高及淋巴细胞绝对值降低所致。说明NLR可以作为NMOSD患者疾病活动的生物标记之一。进一步研究显示，NLR诊断NMOSD炎性变化的ROC分析AUC为0.806，提示指标预测性为中等程度，说明NLR是NMOSD患者疾病活动的生物标记的有益补充。

PLR作为炎症指标越来越受到重视。PLR与NLR结合在一起，可以更好地反映体内炎症的变化，避免其他因素对白细胞亚型绝对值的影响。本研究显示血小板绝对值、PLR在NMOSD患者发作期及缓解期与对照组无显著差异，但淋巴细胞绝对值在发作期显著低于缓解期及对照组。PLR发作期与对照组比较，P值为0.059，有显著性差异的趋势。NMOSD患者发作期淋巴细胞显著下降，但并没有与PLR发生一致性的变化，可能与NMOSD患者例数偏少有关，需进一步扩大研究病例数。

总之，NMOSD患者发作期NLR明显升高，NLR升高与NMOSD炎性活动有关。NLR可以作为NMOSD患者发作期疾病活动的生物标记之一，有一定的临床应用价值。但本研究为单中心研究，且入组例数相对较少，有一定的局限性，需进一步扩大增加病例数。