子宫颈胃型腺癌11例临床分析*

王登凤，张国楠，石宇，樊英，周凤智，宋水勤，余健，徐世强，刘红

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院附属肿瘤医院 妇科肿瘤中心

子宫颈胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)，2007年由日本学者Kojima等[1]首次提出，具有类似幽门腺上皮的形态学特征，以表达胃型黏液为特点。在2014版《WHO女性生殖器官肿瘤学分类》中，G-EAC是作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型，也是预后最差的一种类型，罕见，仅占子宫颈腺癌的l0%[2]。子宫颈微偏腺癌即是高分化的G-EAC[3]。与最常见的子宫颈腺癌类型——普通型子宫颈腺癌(usual-type endocervical adenocarcinomas，UEA)不同，G-EAC与高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染无关，临床表现不特异，病灶隐匿致取材受限，加之病理的形态特征与良性病变相似，给确诊带来了极大挑战，术前诊断率低，易被漏诊、误诊，从而延误治疗，严重影响患者预后[4]。本文收集了我院近7年余收治的G-EAC患者，总结其临床病理表现、治疗与预后随访情况，以期寻找相关的临床病理特征，为提高对该病的认识与诊治水平带来帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入我院2013年1月1日至2021年2月10日期间收治的、并经我院或其他三级甲等医院病理确诊的G-EAC患者，收集其年龄、孕产次、身高、体重、临床表现、体征、国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2018分期、辅助检查、病理检查、手术情况及放化疗情况等资料。HPV检测采用凯杰公司(QIAGEN)高危型HPV核酸检测试剂盒(杂交捕获二代法)。

1.2 预后随访

对所有患者和/或其家属进行了电话随访，随访终点为2021年2月11日。从确诊时间开始至患者死亡时或随访终点时(存活者)为总生存时间(overall survival,OS)，从治疗结束时至肿瘤复发时或随访终点时(未复发者)为无进展生存时间(progression free survival,PFS)。

2 结 果

2.1 患者的临床特征

共11例G-EAC患者，中位年龄50岁(范围38～69岁)，其中6例(54.55%)为绝经后女性；Ⅰ期(9.09%)1例，Ⅱ期(27.27%)3例，Ⅲ期(18.18%)2例，Ⅳ期4例(36.36%)，分期不详1例；常见的临床表现依次为：盆腹腔包块6例(54.55%)、阴道流液3例(27.27%)、阴道不规则流血2例(18.18%)，6例盆腹腔包块患者中，5例为盆腔囊性或囊实性包块，最大者为12 cm×16 cm×19 cm囊性包块(病例7)；子宫颈外观多为光滑和/或肥大，外观明显异常者仅占18.18%，分别为结节状1例、菜花状1例；7例有治疗前的新柏氏液基细胞学检测(Thinprep cytologic test，TCT)和HPV检测结果，7例(100%)均为HPV阴性，其中6例(85.71%)TCT正常；余详见表1。

表1 11例患者的临床特征

10例患者有治疗前血清肿瘤标记物结果，阳性率从高到低依次为糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)50、CA199、CA125和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)，多为轻度升高，详见表2。

表2 患者血清肿瘤标记物情况

共5例患者行子宫颈活检，仅2例(40%)是经1次活检确诊，均为子宫颈外观明显异常者；其余3例行多次子宫颈活检均未能确诊，分别经诊断性刮宫、子宫颈锥形切除、子宫全切后确诊。在4例Ⅳ期患者中，3例(75%)有卵巢转移，另1例为结肠、脾脏、腹腔内多处转移。

2.2 患者的病理特点

病例3的术后标本大体观具有一定代表性，子宫颈外观肥大、光滑，剖视离体子宫见：子宫颈密布多囊泡状占位，直径约0.5～1.0 cm，内为黏液(似蜂窝状改变)，子宫内膜光滑，肌壁未见明显异常。

8例行手术治疗者，术后病理诊断脉管癌栓(lymph-vascular space invasion,LVSI)(3/8)和神经侵犯(perineural invasion,PNI)(3/8)的阳性率均为37.50%，其中7例行全子宫切除者，57.14%(4/7)存在肿瘤局部明显浸润，肿瘤累及子宫体下段、子宫体肌壁、子宫颈管全周、深肌层浸润甚至累及子宫颈管全层至浆膜层、宫旁组织。

9例患者免疫组织化学资料完整,显示细胞角蛋白(cytokeratin,CK)7(8/8)、黏蛋白(mucins,MUC)6(6/6)、MUC5AC(2/2)、β-连环链蛋白(β-catenin)(2/2)阳性;Ki67约3%～60%(9/9)；雌激素受体(estrogen receptor,ER)(5/5)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)(5/5)、MUC-2(2/2)、特异AT序列结合蛋白2(special AT-rich sequence-binding protein 2,SATB-2)(2/2)、波形蛋白(2/2)阴性；p53突变型表达(7/9)、CEA(4/7)、CA125(2/3)多数阳性；p16(7/9)、CK20(7/8)多数阴性。6例患者尾型同源框转录因子-2(caudal-type homeobox transcription factor-2,CDX2)表达不一，可阴性或灶区阳性。

2.3 患者的治疗概况

患者的治疗以手术联合放化疗为主。病例4因子宫腺肌症、卵巢囊肿于外院行腹腔镜下全子宫+右卵巢囊肿+双输卵管切除术，当时术后病理为子宫腺肌症、右卵巢浆液-粘液囊肿、慢性子宫颈炎，术后30个月出现右侧腹壁穿刺孔处皮下包块，遂行腹壁包块切除术，术后病理确诊为G-EAC转移，后行放化疗。病例7为单孔腹腔镜下双附件及肿块切除术后确诊，二次行经腹广泛子宫+盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结+大网膜+阑尾切除术，术后放化疗。余详见表3。

2.4 患者的预后情况

11例患者中，1例为新确诊病例，目前正在治疗中，其余10例中，2例失访，8例完成随访，中位随访时间24.9个月(范围13.8～98.4个月)，2例未复发，3例复发，3例死亡，详见表3。

表3 患者的治疗及预后情况

3 讨 论

3.1 病因及临床表现与UEA不同，易漏诊

从肿瘤病因学角度而言，HPV感染是一个重要的预后相关因素，所以子宫颈腺癌又被分为HPV相关型和非HPV相关型。非HPV相关型包括G-EAC、子宫颈透明细胞癌、子宫颈中肾管腺癌等，其中G-EAC最常见[5]。本组病例也再次印证了这一观点，7例患者HPV均呈阴性。本组病例的发病年龄与文献报道的平均49岁(范围37～84岁)也十分吻合。此外，G-EAC常见临床症状及体征与UEA有所不同，表现呈多样性：1)常见阴道流液或白带增多，而阴道接触性出血、不规则流血则相对少见；2)子宫颈外观多呈光滑或糜烂状，子宫颈肥大，病灶多隐藏于子宫颈管，形成“桶状”子宫颈[6-9]，即通常无肉眼可见的子宫颈菜花状病灶；3)常有卵巢肿瘤的症状与体征，有以下两个原因：其一，G-EAC可能出现卵巢转移；其二，存在女性生殖道同期黏液上皮化生与肿瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN-FGT)，即在2个及以上女性生殖道部位同期发生多灶性胃型黏液性病变，可能是发生在子宫内膜、卵巢、输卵管的黏液化生，也可能是黏液性肿瘤[10]。因此，当发现子宫颈胃型黏液性病变时，应警惕可能在其他部位同时存在胃型黏液性病变，即SMMN-FGT的可能；反之，由于G-EAC的体征不典型，在子宫颈活检未能确诊的情况下，卵巢肿瘤就常表现为首发症状和体征。但有时鉴别SMMN-FGT与卵巢转移性病变是十分困难的[6]。胃型黏液性病变的核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)图像具有一定特异性[11-12]。因此，盆腔MRI可以帮助鉴别如叶状子宫颈内膜腺体增生(lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH)、G-EAC等胃型黏液性蛋白阳性病变(gastric-type mucin-positive lesions,GMPL)与子宫颈纳氏囊肿等胃型黏液性蛋白阴性病变(gastric-type mucin-negative lesions,GMNL)。Takatsu等[11]总结报道了关于LEGH的MRI特征：病变通常位于子宫颈较高位置，且病变中央存在一些小的囊肿或实性成分，周围被相对较大的囊肿包围，并将此特征定义为“宇宙模式”。而Ohya等[12]的研究结果也认为“宇宙模式”是GMPL的高度特异性表现，在T1WI上观察到与宫颈基质相比呈低脂信号的“宇宙模式”，则高度提示LEGH或G-EAC可能。而本组病例数较少，仅有2例患者行MRI检查，且均在外院进行，未能观察到上述特征性MRI表现。

本组病例中多数患者表现为盆腹腔包块，以盆腔囊性或囊实性包块为主，这可能与我院为肿瘤专科医院，收治的各类包块患者较多有关。本组病例中，卵巢是最常见的转移部位，患者临床表现酷似卵巢肿瘤而被误诊，且均伴有血清肿瘤标记物的轻度升高：3例有卵巢转移的ⅣA期患者中，2例CA199轻度升高、1例CA125轻度升高；1例结肠、脾脏、腹腔内多处转移的ⅣB期患者CA199和CA125有1～3倍的升高。已有文献中涉及G-EAC与肿瘤标记物的较少，Nakamura等[13]报道的13例G-EAC患者中，7例(53.8%)CA199升高、5例(38.5%)CA125升高、1例(7.7%)CEA升高；与56例非G-EAC相比，G-EAC更常见CA199升高(53.8% vs 21.4%)，而本组中分别有55.56%(5/9)的患者CA199升高、33.33%(3/9)的患者CA125升高，与该研究结果相似。因此，对于G-EAC，CA199和CA125相较于其他肿瘤标记物更具特异性，且本组中3例CA125升高者，均存在盆腹腔转移，或许CA125可一定程度上提示晚期可能。因此，对于合并阴道流液或阴道不规则流血的盆腔包块患者，应警惕G-EAC的可能，结合肿瘤标记物结果，加强子宫颈细胞学的取材，行盆腔MRI了解子宫颈局部情况，必要时行分段诊刮、子宫颈深部活检、甚至子宫颈锥切，术中探查时注意有无子宫颈管增粗，检查离体标本时注意观察子宫颈及子宫颈管，如有无子宫颈蜂窝状改变的大体观等。

本组病例中，TCT阳性率仅为28.57%(2/7)(包括1例外院TCT正常、我院复查异常者)。常规的子宫颈细胞学筛查对G-EAC的检出率低，可能与以下因素有关：病灶多隐匿于子宫颈管中上段导致取材受限、细胞学改变轻微及认识不足等。单次子宫颈活检的诊断率为40%，但多次活检未能进一步提高诊断率，而联合子宫颈锥切、诊断性刮宫可提高诊断率至50%，与文献报道的多次活检及子宫颈锥切可将诊断率由单次活检的28.17%提升至50.7%有所不同[14]。因此，对于有阴道流液、不规则阴道流血等症状的子宫颈肥大或“桶状”子宫颈者，当活检结果与临床不符时，可考虑多次多点深部活检、甚至子宫颈锥切、分段诊刮，提高G-EAC的检出率，避免漏诊。

3.2 形态学联合免疫组化有助于明确诊断

Kojima等[1]提出了诊断G-EAC的3条形态学标准：丰富的黏液性胞质、透明或淡嗜酸性的胞质、清晰的胞界。但G-EAC的形态学异质性很大，这也是易漏诊或误诊的主要原因。因此，联合免疫组化等方法有助于诊断与鉴别诊断。本组病例的免疫组化表型体现了一定的特异性：1)本组中MUC6表达均呈阳性(6/6)。MUC6和HIK1083是经典的胃型黏液免疫标志物，可用于G-EAC及其谱系病变的病理诊断，是诊断G-EAC的重要依据[1,15]。两者比较而言，MUC6阳性率更高、但特异性稍低，也可见于其他部位原发的腺癌；而HIK083特异性更高，可识别胃幽门腺粘蛋白，但目前国内尚没有用于诊断的商品化HIK083抗体，只有用于研究用途的，价格较为昂贵；2)本组中p16多为阴性，少数呈灶性阳性或阳性。p16常被作为一种高危型HPV感染的重要标志，在G-EAC与UEA的鉴别诊断中具有一定意义。UEA中p16多呈弥漫强阳性表达，而G-EAC与高危型HPV感染无关，p16常呈阴性或仅局灶阳性，但也有G-EAC中p16呈弥漫强阳性的个案报道，也有学者提出p16表达未必与HPV感染相关[8,16-18]。综合本组病例特点和已有文献，G-EAC的p16多呈阴性，但也可呈局灶阳性或弥漫阳性表达；3)本组中多见p53突变型表达，与Carleton等[17]报道一致，p53也是有助于鉴别G-EAC与UEA的指标。p53与细胞生长、细胞凋亡等相关，是最常见的肿瘤相关免疫抗原之一。G-EAC中p53突变型表达，可能是肿瘤发生的主要分子机制之一，并可能与其对放疗、化疗不敏感有一定关系[19]；4)本组中ER和PR均呈阴性(5/5)，与文献报道一致[20]，表明G-EAC的发生、发展可能与患者体内激素水平无关； 5)Ki67，即细胞核增殖抗原，是与肿瘤细胞增殖相关的关键标志物。G-EAC中Ki67较低，多在40%以下，这与其他研究[21]报道的一致，Ki67较低也容易造成G-EAC的生物学行为较为温和的错觉。综上所述，联合使用MUC6、HIK1083、p16、p53、ER、PR等免疫组化指标有助于G-EAC的诊断。

3.3 治疗方法有待探索

目前，子宫颈腺癌(包括G-EAC)的治疗与鳞状细胞癌相似，但G-EAC不适合保留生育功能。鉴于G-EAC较UEA更具侵袭性，易发生远处转移，病变多处于进展期(本组病例90%为Ⅱ～Ⅳ期)，肿瘤深肌层浸润、LVSI、PNI、卵巢转移等较常见，化疗耐药更常见，预后差[6,9,22-24]。因此，G-EAC的治疗存在一定争议。我们认为，应该在规范化的基础上，根据具体情况实施个体化治疗：1)对于子宫颈早期病变患者，由于其容易发生转移和可能存在SMMN-FGT，建议除了常规的广泛性子宫切除术+盆腔与腹主动脉旁淋巴结切除术，可同时切除双附件、大网膜±阑尾，类似于分期手术，术后辅助放化疗[4]；2)当患者以卵巢肿瘤为指征行手术治疗而意外发现G-EAC时，虽子宫颈局部为早期病变，但应警惕卵巢转移的可能，对于卵巢有转移者，手术应类似于肿瘤细胞减灭术，有利于缓解症状和术后实施放化疗。但从本组病例治疗上的多样化可以看出，因术前确诊困难，严重影响了患者治疗方案的制定和实施。因例数较少，未能做相关性分析，但总体来看，手术范围足够且无肿瘤残留、辅以术后放化疗者预后较好，而复发或死亡病例多存在手术不全、肿瘤残留、宫旁受侵、术后未放化疗等情况。目前，有研究[25]结果显示，人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)扩增在G-EAC中较其他子宫颈腺癌更为常见，且HER-2扩增更常见于分期较晚和有卵巢转移者。这表明G-EAC患者可能可以从曲妥珠单抗等抗HER-2单克隆抗体靶向治疗中获益，这可能是G-EAC的潜在治疗靶点之一。或许未来从靶向治疗方向着手，探索更多针对分子病理特征的靶向治疗方法，甚至双靶、多靶疗法，可能有望改善G-EAC的预后。

HPV相关型子宫颈癌的发病率势必会因一级预防(HPV疫苗)与二级预防(筛查)的普及而大幅下降，随之G-EAC为代表的非HPV相关型子宫颈癌的比例会逐渐升高。但G-EAC的症状与体征不特异，部分患者可酷似卵巢肿瘤的临床表现，缺乏敏感且特异的肿瘤标记物，MRI可具有一定特征性，但总体来说，术前诊断较困难，且预后差，需引起妇科医生、妇科肿瘤医生和病理医生的重视，提高对该病的认识与警惕性，充分的术前评估和术中探查，以及术后病理辅以相应免疫标记，可减少漏诊和误诊，对于患者的治疗和预后至关重要。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。