妊娠滋养细胞肿瘤合并肾上腺转移患者的治疗和预后分析*

仓唯，杨隽钧，向阳，万希润，冯凤芝，任彤，赵峻

100730 北京，中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院 妇产科

妊娠滋养细胞肿瘤 (gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一种不常见的妇科恶性肿瘤，来源于胎盘滋养细胞，主要可分为侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤等。GTN通过侵及子宫肌层血管，进而通过血运转移至远处器官，转移通常发生早，最常见的转移部位为肺，也可转移至脑、肝、肾等部位[1]。依据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期标准，GTN可分为4期，其中Ⅳ期定义为除肺和生殖系统以外的远处转移，以肝、脑等器官转移多见，而肾上腺转移及其罕见。肾上腺转移可能来源膈下动脉、腹主动脉和肾动脉及其细小分支的转移。由于GTN肾上腺转移文献报道少，多为个案报道，其治疗目前无统一方案。本文总结了北京协和医院从2006年1月至2018年12月收治的9例GTN肾上腺转移患者的临床资料，并对其治疗及预后进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2006年1月至2018年12月，北京协和医院妇产科共收治GTN Ⅳ期合并肾上腺转移患者9例,其中3例患者为我院初治、6例患者为外院耐药后转入我院治疗。所有患者的分期依据FIGO 2000年分期标准，均诊断为绒癌Ⅳ期。9例患者在围治疗期均应用血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)检测和影像学检查作为监测方法，并在停止治疗后进行评估和随诊。所有患者通过电话随访或门诊随诊收集相关临床资料。

1.2 临床资料

9例患者临床资料为：1)年龄：9例患者的年龄范围为24～41岁；2)末次妊娠：7例患者继发于足月产(77.8%)，1例患者继发于葡萄胎(11.1%)，1例患者继发于流产(11.1%)。末次妊娠终止至化疗的平均时间为(69.5±66.5) 个月，范围9～233个月；3)血清β-hCG水平：9例患者入我院时血清β-hCG的范围为558.4～715 475 U/L；4)FIGO预后评分：依据FIGO预后评分标准(2000年)，9例患者均为高危患者，入院时的预后评分为11～19分，其中7例患者为超高危患者(评分≥12分)；5)转移情况：所有患者转移情况及部位均为CT或MRI确诊，9例患者均合并有肺转移。除肺转移外，1个部位转移1例，2个部位转移2例，3个部位转移6例(表1、2)。

1.3 治疗方法

1.3.1 化疗 9例患者均在我院接受了9～21个疗程的联合化疗，化疗方案包括氟脲苷+放线菌素D+长春新碱(FAV)、氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱(FAEV)、依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱(EMA/CO)、依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂(EMA/EP)等。另有4例脑转移的患者同时予以鞘内注射甲氨蝶呤治疗。9例患者中有6例患者在治疗中发生耐药而更换治疗方案。

1.3.2 手术治疗 8例患者接受手术治疗。4例(44%)患者入我院前曾接受手术治疗，包括肺切除术3例、开颅手术1例。4例(44%)患者在我院化疗过程中接受手术治疗，其中肺切除术3例次、肾上腺切除2例次、子宫切除2例次。

1.4 治疗效果及评估标准

血清β-hCG在治疗后每周测定，连续3次达到正常，为完全缓解(complete response,CR)；血清β-hCG水平下降大于50%，并且转移灶不同程度缩小，为部分缓解(partial response,PR)；血清β-hCG水平上升和(或)转移灶增多、增大，为病情进展(progressive disease,PD)。

2 结 果

2.1 治疗效果

9例GTN Ⅳ期肾上腺转移患者经过治疗后，6例(66.7%)获得CR(其中1例患者化疗结束时获得PR而在随诊期间hCG逐渐降至正常达到CR)、1例(11.1%)获得PR、2例(22.2%)获得PD。治疗后平均随访84个月，3例(1例PR、2例PD)患者由于疾病进展死亡(33.3%)，其余6例存活至今。6例耐药转入我院治疗后3例CR、1例PR、2例PD，死亡率为50%(表1)。

表1 GTN IV期合并肾上腺转移患者情况

2.2 不同脏器转移转移病灶患者的预后

9例患者均出现肺转移，除肺转移外，1个部位转移1例，获得PD；2个部位转移2例，CR 1例、PD 1例；3个部位转移6例，CR 5例、PR 1例(表2)。

表2 GTN IV期肾上腺转移患者多脏器转移情况

3 讨 论

GTN是来源胎盘滋养细胞的肿瘤，早期常发生转移。除肺转移外的远处转移通常来源于肺循环后的动脉转移，常见部位于肾、肝、脑，而肾上腺转移非常罕见，其来源可能为膈下动脉、腹主动脉和肾动脉及其细小分支。GTN肾上腺转移通常需依靠影像学检查确诊，包括超声或CT等。虽然GTN为临床诊断、不需要病理诊断，但对于手术获得病理的情况下，病理结果亦可提供可靠的诊断依据，表现为镜下原肾上腺结构被未分化的滋养层样细胞及多核合体滋养层细胞所代替，伴有局灶出血坏死[1-2]。

GTN可经由肺循环通过动脉转移至远位器官，远处器官转移可转移至肝、脑，且患者多数为高危型耐药患者，因此患者病情进展快、预后较差[3]。本资料中9例肾上腺转移患者治疗后仅有6例CR(66.7%)，远低于IV期患者的整体预后，其原因可能为大多数患者除肾上腺转移外同时合并肝、肾、脑等其它脏器转移而影响预后。文献报道肝转移是影响预后的重要因素，我院1999年至2015年收治40例肝转移患者，经多药化疗后CR率仅达到67.5%[4]。另有文献报道肾转移是影响IV期GTN患者的预后因素。我院报道GTN合并泌尿系统转移的患者经多药化疗后CR率为67.9%，5年总生存率为78.4%[5]。Yang等[6]的研究指出13例Ⅳ期肾转移患者中有11例合并其它不同器官转移(肝、脑等)、最终仅5例患者获得完全缓解。本资料中5例合并肝或肾转移的患者经过治疗后有4例获得CR。

GTN合并肾上腺转移患者的治疗首选为化疗，常用的化疗方案包括以氟尿嘧啶为主的FAEV方案或以甲氨蝶呤为主的EMA/CO方案，文献报道中以FAEV方案作为Ⅳ期GTN的首选方案，其完全缓解率达到80%[7-8]。EMA/CO方案作为高危耐药患者的治疗方案，Alifrangis等[9]报道在随访4.2年内，高危型患者接受EMA/CO化疗方案的总生存率为94.3%(n=140)。本资料9例患者应用以氟尿嘧啶为主的联合化疗以及EMA/CO方案，总缓解率达到77.8%。因此，对此类患者初治化疗方案可以选择FAEV或EMA/CO方案。另外，本资料中3例我院初治患者治疗后完全存活，而外院耐药转入我院治疗的6例患者治疗后3例死亡(50%)。这也说明了耐药患者的预后远低于初治患者，因此要重视GTN患者的初始治疗，对于GTN患者的初始治疗应予以规范、足量、足疗程的化疗，避免耐药的发生。

除常规多药联合化疗外，多途径化疗也可改善患者预后，因肾上腺转移的患者多合并有脑、肝等其他远处转移。而对于脑转移患者可联合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)鞘内化疗。Xiao等[10]研究指出101例GTN合并脑转移患者接受FAEV+MTX鞘内化疗后，70.3%的患者获得完全缓解。本组中4例脑转移患者在常规多药联合化疗基础上接受MTX鞘内化疗后，总缓解率可以达到75%。此外，合并肝转移的患者可考虑在联合化疗的基础上，通过选择性肝动脉插管局部化疗以提高肝转移瘤局部药物浓度并改善疗效。肝动脉插管化疗对肝肾毒性更小。同时，在肝转移瘤破裂出血情况下，亦可进行肝动脉栓塞止血，以及时控制急性病灶出血及动静脉瘘的发展、避免了患者因肝转移瘤破裂以及腹腔内出血死亡[7,11]。

手术治疗作为辅助治疗手段，对部分复发耐药患者及急性出血患者具有重要意义，切除耐药病灶有助于改善预后。我院曾报道了21例难治性GTN患者行肺叶切除术后随访9～186个月，17例无疾病生存、3例复发、2例死亡，5年总生存率为72.2%[12]。本资料中2例肾上腺转移患者因存在耐药病灶和病灶持续存在而进行肾上腺肿物切除，术后1例完全缓解。对于其它脏器存在耐药病灶也可考虑手术治疗以提高CR率，本资料中3例患者行肺切除，2例患者行子宫切除。

由于肾上腺转移患者多合并其它远处器官转移、预后差，手术治疗、化疗后可能未达到满意效果。近年来除手术治疗、化疗外，对于难治性GTN患者还可考虑免疫治疗。免疫治疗通过激活人体的自身免疫系统达到抗肿瘤目的，对于难治性GTN患者可考虑免疫治疗。2018年8月至2019年6月我院共8例耐药复发GTN患者接受PD-1抑制剂—派姆单抗(pembrolizumab)治疗，平均9.0个疗程。5例患者达到CR(62.5%)：4例患者在PD-1抑制剂治疗2～3个疗程后hCG水平降至正常，随访2～7个月均无复发，另有1例患者接受PD-1抑制剂治疗12个疗程，第6个疗程后hCG水平降至正常[13]。

因此，对于肾上腺转移的GTN患者，多药联合化疗是其首选的治疗方案。对于化疗后病灶没有明显缩小或化疗耐药患者，可考虑进行肾上腺切除治疗。其他部位存在耐药病灶者也应考虑同时予以切除，尽管经过规范治疗后，患者的预后仍低于IV期GTN患者。因此对这部分患者应予以重视，必要时可考虑辅助免疫治疗。

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