血清白蛋白对晚期卵巢癌患者治疗方式选择的评估价值

刘欣，王登凤，张国楠，黄建鸣

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(刘欣、张国楠)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心(刘欣、王登凤、张国楠、黄建鸣)

卵巢癌是妇科三大常见恶性肿瘤之一，因卵巢位于盆腔深部且缺乏特异的早期诊断方法，多数患者在就诊时已是晚期，5年生存率徘徊在30%～40%[1]。晚期卵巢癌的标准治疗方案为手术+化疗±维持治疗，如初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)辅以铂类药物为基础的术后化疗。但对于围手术期高风险或/和经评估手术难以达到满意减灭水平(R0：术毕无肉眼可见残留病灶，或R1：术毕残留病灶<1 cm)的患者则宜选择新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术(neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery,NACT-IDS)，术后辅以铂类药物为基础的化疗。

血清白蛋白水平是判断恶性肿瘤患者营养不良的有效指标，可以一定程度上判断患者的营养状态[2]，而卵巢癌是与低白蛋白血症关系最为密切的妇科恶性肿瘤，有研究认为，血清白蛋白水平是卵巢癌的独立预后因素[3]。因此，血清白蛋白对晚期卵巢癌患者治疗前的评估具有重要意义。本研究旨在探讨血清白蛋白对晚期卵巢癌患者治疗方式选择的评估价值,以期为晚期卵巢癌患者手术方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

选择2012年12月18日至2018年11月2日在我中心接受手术治疗、且临床病理资料完整的卵巢癌患者，并进行回顾性分析。纳入标准：1)患者治疗前经我院或其他三级甲等医院病理确诊的国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)1988年分期[4]ⅢC～Ⅳ期的卵巢上皮性癌；2)患者在我中心接受PDS或NACT-IDS(肿瘤细胞减灭术切除范围包括：全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除+阑尾切除+盆腹腔种植病灶切除)，术后接受含铂类药物化疗；3)患者有首次治疗前1周内的血清白蛋白值。排除标准：1)合并严重感染，或血液疾病，或自身免疫性疾病，或其他恶性肿瘤；2)合并肝硬化，或肝炎，或卵巢癌肝转移，或其他严重的肝脏疾病。

1.2 临床资料采集及患者分组

收集患者的年龄、身高、体重、FIGO分期、组织病理类型、肿瘤分级、治疗前血红蛋白、肿瘤细胞减灭术效果、治疗前血清白蛋白水平、住院天数、手术时间、术中出血量、术后并发症等资料。根据患者首次治疗前血清白蛋白水平进行分组，以临床低白蛋白血症诊断标准为标准，血清白蛋白值<35 g/L为低白蛋白组，≥35 g/L的为正常白蛋白组[5]。两组中再以治疗方式不同分为PDS和NACT-IDS两个亚组。所有NACT-IDS术前均已纠正低白蛋白血症。

1.3 随访

随访时间截止至2020年5月20日。全部治疗结束后的2年内，每3个月随访一次，2年后每6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访包括门诊随访及电话随访(部分患者在当地医院接受检查)。检查包括：妇科查体、腹部彩超或CT检查、胸部X线或CT检查、肿瘤标志物检测，必要时行MRI等。

1.4 统计分析

所有统计分析均采用SPSS 25.0软件。生存资料起点为病理确诊时，终点为患者死亡或最后一次随访[总生存时间(overall survival，OS)]，或肿瘤复发[无进展生存期(progression-free survival，PFS)]。计量资料以均数±标准差表示，正态分布组间比较采用独立样本t检验,非正态分布组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Pearson相关性分析用于分析两正态分布变量的相关性；Spearman相关性分析用于非正态分布的变量与血清白蛋白的相关性。P<0.05认为差异具有统计学意义。采用了Kaplan-Meier法对所有病例 (不包括失访的16例)进行了生存资料分析。

2 结 果

2.1 患者临床病理特征

本研究共纳入患者253例，其中失访16例(6.32%)，完成随访237例(93.67%)，中位年龄51岁(11～75岁)，身体质量指数(body mass index,BMI)(23.04±3.37) kg/m2；首次治疗前血清白蛋白值(37.61±5.81) g/L；术后住院时间 (15.56±5.73)d。

2.2 血清白蛋白与各临床特征的相关性分析

相关性分析结果(表1)显示，血清白蛋白水平与治疗前血红蛋白水平呈正相关(r=0.141,P=0.030)，与OS呈正相关(r=0.166,P=0.011)。

2.3 不同血清白蛋白水平患者的一般资料比较

根据患者治疗前的血清白蛋白水平分组，低白蛋白组79例(33.33%)，正常白蛋白组158例(66.67%)。低白蛋白组患者治疗前血红蛋白[(115.20±11.01) g/L]明显低于正常白蛋白组[(119.04±11.01) g/L]，差异有统计学意义(P=0.012)。低白蛋白组患者的中位PFS10.37个月高于正常白蛋白组患者的中位PFS9.72个月，低白蛋白组患者的中位OS32.33个月低于正常白蛋白组患者的中位OS38.5个月，但两组的PFS和OS差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组不同手术方式的患者资料比较

从表2可知，低白蛋白组患者中接受PDS者与接受NACT-IDS者在腹水、术后住院时间、肿瘤减灭效果达R0占比、术后并发症发生率等方面，差异有统计学意义(P<0.05)，PFS及OS差异无统计学意义(P>0.05)；正常白蛋白组患者中接受PDS者与接受NACT-IDS者在FIGO分期、腹水、治疗前血红蛋白、术中出血、术中输血、住院时间及肿瘤减灭效果达R0占比等方面，差异有统计学意义(P<0.05),PFS及OS差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组不同手术方式患者资料比较

(Table 2 continues on next page)

3 讨 论

卵巢癌是病死率最高的妇科常见恶性肿瘤，尽管多种治疗模式的联合应用给晚期卵巢癌患者带来了希望，但总体生存率仍较低。多数晚期卵巢癌患者肿瘤负荷大，盆腹腔内广泛转移，PDS难以达到满意减瘤水平，且易出现术中出血多、术后并发症发生率高等情况。近年来，NACT-IDS成为研究者们关注的热点之一，NACT-IDS适应症也在不断地更新和完善。国内外均有学者提出低白蛋白血症应作为晚期卵巢癌患者首选NACT-IDS的指征之一[6-7]，但并未将白蛋白作为独立因素作出验证。本文就血清白蛋白对晚期卵巢癌不同治疗方式选择的价值进行了评估。

血清白蛋白是由肝脏合成的人体血浆中含量最丰富的蛋白质，一方面，它在维持胶体渗透压中有着关键作用，可作为内在代谢物、药物和抗氧化剂的运输媒介；另一方面，血清白蛋白可以清除自由基，抑制血小板聚集和抗凝血等生理功能。因此，血清白蛋白水平异常会导致胶体渗透压失衡从而出现腹水，并因其抑制血小板聚集和抗凝血功能增加出血风险。临床上以血清白蛋白小于35g/L为低白蛋白血症的诊断标准[5]。低血清白蛋白也是炎症活动的反映，是结直肠癌、胃癌、乳腺癌、外阴癌、宫颈癌等多种癌种术后并发症和预后不良的危险因素[8-12]。根据欧洲临床营养与代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)标准，低血清白蛋白是营养不良的公认标志[13]，此外，它还是全身性炎症活动的指标，因此，可作为预测术后并发症的发生率和患者长期生存的指标。梅奥诊所Kumar等[14]在确定术前营养和预测卵巢癌患者围手术期预后的炎症标志物中将低血清白蛋白作为筛选手术并发症和围手术期死亡率较高的指标，建议对低血清白蛋白患者进行新辅助化疗。我们的研究结果表明：低白蛋白组患者中，NACT-IDS组的术后并发症发生率显著低于PDS组；而在正常白蛋白组患者中，NACT-IDS组与PDS组的术后并发症发生率相似。也就是说，单纯从降低术后并发症发生率的角度而言，低白蛋白血症的患者宜选择NACT-IDS。

我们的相关性研究发现患者治疗前血红蛋白水平与其血清白蛋白水平呈正相关，与文献报道结果一致[15]，其原因可能是低白蛋白血症患者营养状态差，体内可供血红蛋白合成的原料不足或不均衡所致。从表1中我们也发现血清白蛋白水平与患者OS呈正相关，即血清白蛋白越高，患者OS越长，进一步说明低血清白蛋白可能是卵巢癌预后不良的因素之一。如表2所示，低白蛋白组中不同术式的两组患者在年龄、FIGO分期、病理类型及肿瘤分级等基线资料一致的情况下，NACT-IDS组患者的R0减灭率显著高于PDS组(64.81%vs28%)，且NACT-IDS组患者的术后并发症发生率显著低于PDS组(7.41%vs28%)，NACT-IDS组患者的腹水量≥2 500 mL者较PDS组少(5.56%vs52%)，NACT-IDS组患者的术后住院时间(13.20±3.69) d短于PDS组(18.40±6.54) d，而两组手术时间、术中出血、术中输血、PFS及OS等差异并无统计学意义。这些结果可能与行NACT-IDS的晚期卵巢癌患者在术前已接受肿瘤相关及对症支持治疗有关，在新辅助化疗的同时纠正了白蛋白水平改善了患者短期营养状态使其对手术耐受；并且化疗缩小了病灶，进而减少腹水、降低手术风险及术后并发症的发生。而在正常白蛋白组中，接受NACT-IDS患者的术后并发症发生率与接受PDS者相差无几(13.98%vs13.85%)，差异无统计学意义。这说明，NACT-IDS在提高R0减灭率的同时，在正常白蛋白患者中并未增加术后并发症的发生率，而在低白蛋白血症患者中有效降低了术后并发症的发生率。由此，我们认为白蛋白低于35g/L的晚期卵巢癌患者应该首先选择NACT-IDS以此获得较好的肿瘤减灭效果和减少术后并发症的发生。我们还发现，正常白蛋白组患者中NACT-IDS组与PDS组相比，Ⅳ期患者占比更高(25.81%vs4.62%)，而腹水量≥2 500 mL者、术中出血量及术中输血量更少，患者术后住院时间更短[(15.02±5.07) dvs(17.18±6.77)d]，且R0减灭率更高(60.22%vs43.08%)，然而两组的PFS及OS的差异无统计学意义，这也一定程度体现出NACT-IDS的优势。

卵巢癌术后并发症多为阴道残端感染、肠梗阻、切口相关并发症及静脉血栓，这些并发症的发生与多种因素相关，其中患者自身营养状态占主要原因，而自身状态与白蛋白水平关系密切[2,13]，这可能是造成晚期卵巢癌低白蛋白患者术后并发症发生率高、恢复慢导致住院时间长的原因，但具体机制尚待研究。越来越多的研究显示卵巢癌术后减灭效果达到R0的患者生存期会更长，获益更大[16-17]。虽在本研究中低白蛋白组患者选择NACT-IDS较PDS无明显的生存优势，但在手术上的优势显而易见，进一步验证低白蛋白血症患者应首选NACT-IDS。但在本研究中未能体现血清白蛋白对晚期卵巢癌患者生存的影响，应该长期随访，进一步行大样本、多中心的前瞻性研究以证实。

综上所述，晚期卵巢癌低白蛋白血症患者选择NACT-IDS在降低术后并发症发生率的同时，可以提高肿瘤切净率。目前晚期卵巢癌患者选择不同治疗模式的指标尚不多见，而血清白蛋白不仅检测方便且成本低，是晚期卵巢癌患者治疗前的常规检测指标，也是晚期卵巢癌患者术前、术后的重要观察指标。由此，本研究认为低白蛋白血症可作为晚期卵巢癌患者选择NACT-IDS的参考指标。

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