中性粒细胞/淋巴细胞值、中性粒细胞/前白蛋白值对脓毒症患者预后及器官损伤早期预警价值的研究

何琪芳，刘军，李超，车丹

(南京医科大学附属苏州医院东区 1.重症医学科，2.统计室，江苏 苏州 215000)

脓毒症是感染诱导失调的机体反应导致危及生命的器官功能障碍，是感染导致重症患者死亡的常见原因，具有发病率高、死亡率高、治疗费用高的特点，造成沉重社会医疗负担。美国2011年因脓毒症所产生的医疗费用超过200亿美元，占当年美国卫生支出的5.2%[1]。近年来脓毒症诊断和治疗取得长足进步，其病死率仍高达20%～40%，且1/3康复出院的患者在出院后两年内死亡，约1/6患者存在身体机能、心理和认知功能上不同程度的障碍[2]。因此，早期识别并及早干预脓毒症有望进一步提高脓毒症患者的救治成功率，改善预后。目前已发现的与脓毒症预后和病情严重度相关的生物标志物较多，如C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、中性粒细胞 CD64(neutrophil CD64,nCD64)、可溶性髓系细胞触发受体-1(soluble myeloid cell trigger receptor-1,sTREM-1)等，但这些检查相对昂贵，大多未在临床常规开展，从而限制了临床应用。

失控炎症反应和免疫功能抑制是脓毒症发生发展的关键机制。最近，研究发现中性粒细胞/淋巴细胞值(neutrophils to lymphocytes ratio,NLR)与脓毒症的病情及预后相关[3]，且有研究观察到NLR与急性肾损伤相关[4]。近期研究也证实NLR可预测新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia-19,COVID-19)预后及患者急性心肌损伤发生[5-7]。另外，最近研究发现中性粒细胞/前白蛋白值(neutrophils to prealbumin ratio,NPRI)是反映机体炎症反应的一个新指标，可预测肝内胆管癌术后并发症发生[8]，然而其在脓毒症预后判断及器官功能障碍诊断中的价值尚不清楚。脓毒症患者器官功能障碍类型与预后密切相关，其特异性免疫功能监测是临床关注重点[9-11]。本研究探讨重症监护病房(intensive care unit，ICU)脓毒症患者院内死亡影响因素，评估NLR、NPRI对脓毒症患者发生器官损伤的预警价值，为改善脓毒症患者早期预后提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象与分组

本研究为单中心回顾性临床研究。严格依据入组标准及排除标准纳入2017年1月至2020年6月入住南京医科大学附属苏州医院东区ICU的 175例脓毒症患者，其中男101例，女74例，平均年龄(67.50±15.54)岁。入组标准：(1) 符合脓毒症3.0诊断标准[1]；(2) 年龄大于18岁。排除标准：(1) 实验数据缺失；(2) 孕产妇；(3) 恶性肿瘤患者；(4) 血液系统疾病患者；(5) 器官移植或长期服用免疫抑制剂者；(6) 自身免疫性疾病患者。根据患者是否在院内死亡分为生存组和死亡组。根据SOFA内各系统评分情况分为器官功能障碍阳性组、阴性组：以序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)中器官损伤评分≥1分纳入该器官损伤阳性组，反之纳入该器官损伤阴性组。

1.2 研究指标

1.2.1 一般资料 患者年龄、性别、临床诊断、基础疾病状况(高血压病、糖尿病、冠心病等)。

1.2.2 实验室指标及疾病评分 记录所有患者的SOFA总分，各系统评分，器官损伤数目(SOFA系统内器官损伤评分≥1分的器官数目)，入院第1天的CRP、白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞、血小板计数、血清白蛋白、血清前白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮、凝血功能，院内死亡情况，住院时间。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以频数、百分比表示，两组比较采用卡方检验。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数(四分位数)表示，两组比较采用两独立样本非参数秩和检验(Mann-Whitney U)；将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析(向前瓦尔德法)；以受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(AUC)分析NLR、SOFA、NPRI、器官损伤数目对于脓毒症患者院内死亡的预测价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共纳入脓毒症患者175例，其中发生休克77例，未发生休克98例；男101例，女74例；平均年龄(67.50±15.54)岁，男性平均年龄(66.10±16.18)岁，女性平均年龄(69.42±14.51)岁；院内生存者158例，死亡者17例。对死亡组和生存组患者的年龄、性别、基础疾病状况进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 脓毒症患者院内死亡影响因素分析

死亡组患者NLR、NPRI、SOFA、器官损伤数目均高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)；死亡组患者淋巴细胞计数、白蛋白、前白蛋白低于生存组，住院时间少于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)；余变量差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者实验室指标及相关评分的比较

2.3 影响脓毒症患者院内死亡的二元Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归多因素分析发现，NLR、SOFA评分是院内死亡的独立危险因素，前白蛋白是院内死亡的独立保护因素，见表3。

表3 影响脓毒症患者院内死亡率的相关危险因素

2.4 NLR、NPRI与SOFA中各器官损伤的关系

凝血异常阳性组NLR高于凝血异常阴性组，差异有统计学意义(P=0.044)，其余器官损伤阳性组与阴性组间NLR差异无统计学意义，见表4。肾脏损伤阳性组NPRI高于肾脏损伤阴性组，差异有统计学意义(P=0.021)，其余器官损伤阳性组与阴性组间NPRI差异无统计学意义，见表5。

表5 NPRI与SOFA中各器官损伤的关系

表4 NLR与SOFA中各器官损伤的关系

2.5 NLR、NPRI、SOFA评分、器官损伤数目预测脓毒症患者院内死亡的价值

NLR预测脓毒症患者院内死亡的AUC为 0.706，以 NLR=39.39 作为截点时约登指数最大，为0.56，敏感度为70.6%，特异度为85.4%。NPRI预测脓毒症阳性组：该系统损伤得分≥1分；阴性组:该系统损伤得分=0分患者院内死亡的AUC为0.758，以NPRI=0.38作为截点时约登指数最大，为0.449，敏感度为75.0%，特异度为69.9%。SOFA评分预测脓毒症患者院内死亡的AUC为0.715，以 SOFA=10.5 作为截点时约登指数最大，为0.343，敏感度为82.4%，特异度为51.9%。器官损伤数目预测脓毒症患者院内死亡的AUC为0.655，以器官损伤数目=4.50作为截点时约登指数最大，为0.34，敏感度为68.8%，特异度为66.2%。见表6、图1。

图1 NLR、NPRI、SOFA评分、器官损伤数目预测脓毒症患者院内死亡的ROC曲线

表6 NLR、NPRI、SOFA评分、器官损伤数目对脓毒症患者院内死亡的预测价值

3 讨 论

随着近年来对脓毒症的认识及治疗的规范和提升，脓毒症住院死亡率已经从2000年的35%下降至2012年的18%[2]。本研究共纳入脓毒症患者175例，院内死亡率9.7%，与国内外脓毒症早中期病死率呈下降趋势相吻合。值得注意的是脓毒症远期预后(>3个月)仍不乐观，提示慢性危重症阶段的病理生理变化及其机制将是未来研究重点[12]。

脓毒症发病机制复杂，其中免疫炎症反应紊乱是脓毒症的关键发病机制[11-12]。脓毒症患者普遍存在免疫稳态失衡，中性粒细胞的数量增加，淋巴细胞大量凋亡、数量减少。这种免疫稳态失衡会产生不良的临床后果，如器官衰竭、对院内感染和继发感染的易感性增加、病毒感染、死亡率增加[13]。

多项研究表明NLR一定程度上可以评估肿瘤、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、危重创伤患者的病情及预后[14-18]。多项前瞻性研究表明NLR具有预测不良临床结局的能力[3]，是危重患者死亡的独立预测因子[19]，也可以作为脓毒症的有用诊断和预后标志物[20]。本研究发现死亡组患者的淋巴细胞计数低于生存组，NLR明显高于生存组，与一项关于脓毒症危险因素分析的结果[21]一致。本研究还显示NLR是脓毒症患者院内死亡的独立危险因素，ROC曲线分析发现NLR对脓毒症患者院内死亡有一定的预测价值，与上述研究结果相符。以上研究结果提示，在临床工作中应该提高对NLR的认识，提前发现高危患者并及时予以积极干预。

NLR与器官损伤类型及数量的关系尚不清楚，而脓毒症患者器官功能障碍特异性免疫功能监测是近年研究热点[9-10]。本研究观察到，在与SOFA评分各系统器官损伤关系研究中，NLR在凝血异常阳性组与阴性组之间的差异有统计学意义(P=0.044)，其余组差异无统计学意义，提示单纯NLR难以预测脓毒症患者循环、呼吸、肝肾等不同类型器官损伤。SOFA评分中凝血系统指标为血小板计数，血小板在抗感染中发挥关键作用，参与多种机制来促进免疫反应和凝血激活，并促使脓毒症并发症的发生[22]。

SOFA是2016年脓毒症3.0中关于器官衰竭的评分系统，可较好地反映脓毒症患者脏器损伤状况。本研究显示住院期间SOFA评分是脓毒症患者院内死亡的独立危险因素，可以较好地预测脓毒症患者院内死亡的发生，截断值为SOFA=10.5分。与一项从2000年到2015年对182个澳大利亚和新西兰重症监护室184 875例患者进行的大型回顾性队列分析研究结果[23]基本一致，另一篇Meta分析也证实了SOFA评分对脓毒症患者死亡的预测价值[24]。

前白蛋白是脓毒症患者发生院内死亡的独立保护因素。脓毒症患者处于高分解、高代谢状态，前白蛋白消耗量较正常人增加，另外在机体感染、炎症反应时，前白蛋白能够结合循环中的有毒代谢物质、炎症因子，前白蛋白降低的程度与炎症反应、营养不良的严重程度密切相关。有研究表明，前白蛋白与脓毒症预后相关[25-27]。国外亦有较多研究均表明前白蛋白与重症患者的预后相关，对预测重症患者的死亡有一定价值[28-30]。

由于脓毒症患者免疫稳态失衡、负氮平衡等，中性粒细胞数量增加，前白蛋白水平下降，因此两者比率对于脓毒症患者病情及预后评估具有潜在的优势。本研究首次发现，死亡组的NPRI高于生存组，差异有统计学意义。以NPRI=0.38作为截点时，AUC为0.758，预测死亡的敏感度为75.0%，特异度为69.9%，表明NPRI可以较好地预测脓毒症患者院内死亡，但尚需大样本前瞻性研究进一步证实。一项关于肝内胆管癌的预后研究发现，NPRI作为反映炎症状态的指标是肝内胆管癌的独立预后因素[8]。国内有研究证实中性粒细胞/白蛋白值与感染性休克患者预后相关[31]。本研究发现NPRI在肾脏损伤阳性组与阴性组之间差异有统计学意义(P=0.021)，但具体机制尚不清楚，有待进一步前瞻性研究验证NPRI在脓毒症患者发生器官损伤中的临床应用价值。

本研究存在一定的不足，如本研究样本量偏小，且是单中心回顾性研究，有必要进行前瞻性临床研究探讨NLR、NPRI动态变化与脓毒症院内死亡的相关性，以指导临床治疗。在对脓毒症院内死亡的预测方面，虽然P值小于0.05，但曲线下面积偏小，有待开展多中心大样本研究进一步探讨。

总之，本研究观察到，死亡组患者NLR、NPRI、SOFA评分、器官损伤数目高于生存组，死亡组患者淋巴细胞计数、白蛋白、前白蛋白低于生存组，住院时间短于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)。NLR、SOFA评分是脓毒症患者院内死亡的独立危险因素，前白蛋白是脓毒症患者院内死亡的独立保护因素。NLR、NPRI、SOFA评分、器官损伤数目有望成为脓毒症患者院内死亡的预测指标。