丁酸氢化可的松乳膏原辅料相容性研究

付志媛，丁志军

江西省皮肤病专科医院，江西 南昌 330001

丁酸氢化可的松（hydrocortisone butyrate，HB），是一种类固醇皮质激素，外用具有抗炎、抗过敏、改善微循环等作用。临床上主要用于治疗湿疹、接触性皮炎、神经性皮炎、尿布疹等角化性皮肤病［1-3］。实验发现，HB 在不同的乳膏基质中稳定性不尽相同。因此，参考相关文献［4-5］，对HB 在不同基质中的稳定性进行了分析及试验研究。

1 仪器与材料

1.1 仪器

Sartorius RT125D 电子天平（赛多利斯科学仪器）；Agilent 1260 液相色谱仪（美国安捷伦公司）；PASJ-3F 型实验室pH 计（上海精密科学仪器有限公司）；HKS-250 药品试验箱（上海鸿都电子科技有限公司）。

1.2 材料

HB（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：170703）；HB 对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100303-201902）；枸橼酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号：001220170506）；枸橼酸（湖南尔康制药股份有限公司，批号：100820180201）；樟脑（福建青松股份有限公司，批号：20170418）；二甲基亚砜（湖南九典制药股份有限公司，批号：F25180502）；月桂氮酮（湖北科捷制药有限公司，批号：171002）；平平加O（江苏海安石油化工厂，批号：171201）；平平加A-20（邢台盛达助剂有限公司，批号：170212）；吐温80（湖南尔康制药有限公司，批号：101720180503）；丙二醇（南昌白云药业有限公司，批号：20180107）；甘油（南昌白云药业有限公司，批号：20180511）；单硬脂酸甘油酯（湖南尔康制药有限公司，批号：105620180704）；十六醇（湖南尔康制药有限公司，批号：105620181001）；白凡士林（南昌白云药业有限公司，批号：20180701）；轻质液状石蜡（南昌白云药业有限公司，批号：20180107）；羟苯乙酯（湖南尔康制药有限公司，批号：103620180307）；纯化水（自制）。

2 方法

2.1 有关物质及含量检测方法

2.1.1 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-磷酸（50∶50∶0.2）为流动相；检测波长为240 nm。理论板数按HB 峰计算不低于1 500。

2.1.2 测定法取样品适量（相当于HB 约26 mg）置100 mL 量瓶中，加流动相适量振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取5 mL，置50 mL 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照上述色谱条件，精密量取供试品溶液20 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2 倍；另取HB 对照品，同法测定不同浓度下的峰面积，绘制标准曲线，按外标法以峰面积进行计算样品中HB 含量，即得。

2.2 基于参比制剂说明书，对所选原辅料进行相容性试验

2.2.1 原料HB 与促透剂进行原辅料相容性试验试验样品按表1 比例配制，配制好的样品分别放置光照4 500 lx±500 lx、温度40 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下，于0 d、15 d 取样检测HB 有关物质及含量。

表1 原料HB与不同促透剂配制比例表

2.2.2 原料HB 与乳化剂进行原辅料相容性试验试验样品按表2 比例配制，配制好的样品分别放置光照4 500 lx±500 lx、温度40 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下，于15 d取样检测有关物质及含量。

表2 原料HB与不同乳化剂配制比例表

2.2.3 原料HB 与缓冲溶液进行原辅料相容性试验原料HB 和不同pH 值枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液按下表配制。样品分别放置光照4 500 lx±500 lx、温度40 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下，于15 d 取样检测有关物质及含量。

表3 原料HB和不同pH值缓冲溶液配制表

2.3 制剂稳定性试验

成品制备：取单硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林、轻质液状石蜡、羟苯乙酯加热至约80 ℃，作为油相；另取甘油、丙二醇、平平加A-20、枸橼酸、枸橼酸钠、纯化水加热至约80 ℃，作为水相；将油相缓缓加入水相，边加边搅，待温度降至约50 ℃时，加入溶有HB 的二甲基亚砜和另外的主药，继续搅拌，至冷凝，即得。

2.3.1 加速试验取按上述试验方法制备的成品3批，按市售包装，在温度30 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%的条件下放置3个月。在试验期间第1个月、2 个月、3 个月末分别取样检测有关物质及含量［6］。

2.3.2 长期试验取按上述试验方法制备的成品3批，按市售包装，在温度25 ℃±2 ℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月。在试验期间第0个月、3 个月、6 个月、12 个月末分别取样检测有关物质及含量［6］。

3 结果

3.1 原料HB 与促透剂进行原辅料相容性试验结果

原料HB 对照试验结果：与0 d 比较，15 d 后原料HB 有关物质及含量无明显变化。与二甲基亚砜配制试验结果：与0 d 比较，15 d 后原料HB 有关物质及含量无明显变化。与月桂氮酮配制试验结果：与0 d 比较，15 d 后原料HB 有关物质及含量变化较明显。

表4 原料HB与促透剂相容性试验结果（%）

3.2 原料HB 与乳化剂进行原辅料相容性试验结果

在光照4 500 lx±500 lx、温度40 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下，15 d 后：原料HB+促透剂+水相（丙二醇+甘油+纯化水）+平平加O，有关物质量大幅增多，含量下降十分明显；原料HB+促透剂+水相（丙二醇+甘油+纯化水）+平平加A-20，有关物质量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透剂+水相（丙二醇+甘油+纯化水）+吐温-80，有关物质量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透剂+水相（丙二醇+甘油+纯化水），有关物质量有较大幅增多，含量下降明显。

表5 原料HB与乳化剂相容性试验结果（%）

3.2 原料HB 与缓冲溶液进行原辅料相容性试验结果

原料HB+不同pH 值枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液在光照4 500 lx±500 lx、温度40 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下，15 d 后，pH5.2、pH6.0 时，HB 含量略有下降，有关物质量略有增多。

表6 原料HB和缓冲溶液相容性试验结果（%）

3.3 制剂稳定性试验结果

3 个月加速试验和12 个月长期试验，杂质Ⅰ含量无明显变化；杂质Ⅱ含量略有增加；HB 含量略有下降。

4 讨论

促透剂相容性试验表明，月桂氮酮不宜与原料HB 配伍。文献报道，月桂氮酮的促透作用会被凡士林降低甚至抵消，而二甲基亚砜作为万能溶媒［8-10］，可以充分溶解主药HB，因此，可选用二甲基亚砜为本制剂促透剂、主药HB 溶媒。

乳化剂相容性试验表明，原料HB 容易水解，与文献报道［11］一致；平平加O 可能导致原料HB含量显著降低；另由于抑菌剂羟苯乙酯与吐温类之间会发生络合作用，降低其抑菌效力［7］，因此，可选用平平加A-20 为该制剂乳化剂，同时在处方中需加入适量pH 调节剂。

通过制剂3 个月加速试验及12 个月长期试验考察，表明二甲基亚砜、平平加A-20、枸橼酸-枸橼酸钠可分别作为含HB 的乳膏制剂促透剂（主药溶媒）、乳化剂、pH 调节剂（稳定剂）。