双相情感障碍患者血清胰岛素样生长因子-1 水平的研究

鲍成，张舸，蔡超员，王彧

江西省精神病院，江西 南昌 330029

双相情感障碍是一类既有躁狂或轻躁狂发作、又有抑郁发作的常见慢性精神疾病，全球约有2.4%的人口罹患此病，具有高致残性、高共病率及高自杀率等特点。双相情感障碍发病机制目前尚不清楚，越来越多的证据表明该疾病可能与神经免疫及内分泌系统失衡有关，本研究主要评估双相情感障碍患者血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、空腹胰岛素（FINS）、生长激素（GH）和肿瘤坏死因子（TNF-α）表达水平。

1 对象和方法

1.1 研究对象

将2018 年8 月1 日至2019 年8 月1 日期间江西省精神卫生中心招募广告征集的40 名门诊患者设为研究组。对照组来自与研究组同期招募的健康人群，共40 例，入组标准：无躯体或（和）精神疾病，无酒瘾或（和）药物滥用史，一级亲属无重性精神病史，性别、年龄与研究组相匹配。两组在性别、年龄、受教育年限等一般人口学资料经统计学处理，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组一般资料及临床特征比较（）

表1 两组一般资料及临床特征比较（）

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄：18～60 周岁，男女不限；（2）符合ICD-10 诊断标准中双相情感障碍的标准；（3）病情稳定且服用固定药物剂量3 个月以上。排除标准：（1）入组前1 个月内接受过电休克治疗者；（2）有严重、不稳定的内科疾病者；（3）有内分泌系统及代谢性疾病、自身免疫性疾病、慢性感染或炎症、当前或以前使用免疫抑制剂治疗者；（4）符合ICD-10 诊断标准的分裂情感性精神病、精神分裂症、精神发育迟滞、广泛性发育障碍、谵妄、痴呆；（5）有严重兴奋激越及明显自伤、自杀风险；（6）妊娠或哺乳期妇女。

1.3 研究方法

采用病例对照研究方法，通过江西省精神卫生中心伦理委员会审核批准，所有受试者或其近亲属均签署书面知情同意书之后进行一般资料采集、量表评估及采血检测。使用哈密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）和杨氏躁狂量表（YMRS）评估研究组患者抑郁、躁狂症状；使用临床总体印象量表（CGI-S）评估患者疾病严重程度。

所有受试者入组后抽取晨间空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min 离心10 min，血清分离后保存到-80 ℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附法（ELISIA）测定病人血清IGF-1、GH、TNF-α 水平，试剂盒购于Promega 公司，步骤依据说明书执行。采用全自动化学发光仪测定病人FINS 水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件对数据进行统计分析。计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ2检验。计量资料以表示，组间比较采用曼-惠特尼U检验检验。对有相关趋势的变量采用Spearman 相关分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清各指标表达水平比较

研究组血清IGF-1 水平高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P=0.001）。不同年龄阶段IGF-1水平参考范围不同，参考各年龄段IGF-1 正常范围水平发现，研究组中有32.5%的受试者IGF-1 水平高于参考值，而对照组仅有2.5%受试者IGF-1 水平高于参考范围值。两组血清FINS、GH、TNF-α 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表达水平比较（）

表2 两组血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表达水平比较（）

2.2 血清IGF-1 水平与CGI、HAMD、YMRS 的相关性分析

斯皮尔曼相关性分析发现：双相情感障患者血清IGF-1 水平与CGI（ρ=-0.048，P=0.813）、HAMD（ρ=-0.042，P=0.846）、YMRS（ρ=-0.279，P=0.167）分值无显著相关性（P＞0.05）。

3 讨论

目前双相情感障碍的免疫功能失调假说主要认为患者炎症反应信号启动、小胶质细胞活化，从而诱导细胞因子和炎症物质活化，改变或损伤神经元和突触，影响神经突触传递；该疾病反复发作后，免疫系统的负反馈机制将被抑制，从而产生系统毒性作用，导致大脑功能不稳定及认知功能损伤［1］。因此，识别联系中枢神经系统和外周系统的媒介细胞因子非常重要且变得越来越有前景，这能更好的解释疾病程度、分期及临床表现之间的关联。

IGF-1 能通过血脑屏障参与大脑发育过程，对神经元损害后的神经形成、突触发生有促进作用［2-3］。本研究发现双相情感障碍组血清IGF-1 表达水平显著高于健康对照组，国内外一些研究也已经证实了双相情感障碍患者体内神经营养因子有明显变化，如Kim Y K 等［4］的研究显示，双相躁狂患者体细胞中培育出更高的IGF-1 基础水平。Liu X H 等［5］的研究也显示双相情感障碍躁狂发作的患者血清中IGF-1、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）、神经生长因子（NGF）水平比健康对照组高。Squassnia A等［6］在其研究中也发现对锂盐治疗敏感的双相情感障碍患者淋巴细胞IGF-1 表达增强。双相情感障碍患者外周血IGF-1 水平增高可能与中枢IGF-1 抵抗有关，根据Trejo J L 等［7］的研究，双相情感障碍患者神经细胞对IGF-1 敏感性下降，导致IGF-1信号通路的营养保护作用受损，从而引起外周血IGF-1 表达的补偿性增加。而尸检研究显示，双相障碍前额皮质区IGF 结合蛋白-2 mRNA 减少。IGF结合蛋白分泌到体循环血液中，与IGF-1 紧密结合并抑制其活性及生物利用度。这些调节IGF 功能的蛋白质的变化，也可以帮助我们解释为何两组IGF-1 表达水平不同，本研究的数据显示IGF-1 改变和双相情感障碍的病理生理学机制有关。

本研究同时也检测了影响IGF-1 信号通路的其他化学因子—GH、胰岛素。其中GH 参与了IGF-1的合成，而血清胰岛素和IGF-1 共享相同的胰岛素受体。研究结果显示研究组和对照组GH 和空腹胰岛素水平差异无统计学意义，这意味着GH 和胰岛素可能没有参与双相情感障碍IGF-1 变化这一过程。另外，本研究中并未发现两组TNF-α 表达水平差异有统计学意义，这与此前的很多研究结果不同，如Bezchlibnyk Y B 等［8-10］研究均显示双相情感障碍组外周血TNF-α 等炎性细胞因子升高。造成这一现象的原因可能是上述研究的研究对象为急性期双相情感障碍患者，而本研究研究对象为稳定期患者。

总之，现有公开发表的研究表明双相障碍患者存在系统性炎症，而IGF-1 表达水平升高可能与炎症引起的全身性产物有关。值得注意的是，在炎性条件下，中枢神经系统可能对IGF-1 这个多肽产生抵抗，从而减少它的神经保护作用。若能够找到减轻中枢系统对IGF-1 抵抗的方法，可能对双相情感障碍的治疗有帮助。