595 nm脉冲染料激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表型婴幼儿血管瘤的临床研究

王思 杨丽君 刘春景

婴幼儿血管瘤是指产生于胚胎期间的一种血管组织增生，其主要特点为血管内皮细胞产生了异常增生，是产生于皮肤以及软组织的一种良性肿瘤。其人群发病率约为4%～5%[1]，且有逐年升高的趋势。血管瘤最常见的诱发因素为：(1)白种人；(2)低出生体重儿；(3)女性；(4)多胎妊娠儿。近年来高龄产妇与前置胎盘也同样被证实是诱发血管瘤的重要因素。低体重出生儿这种最显著的危险因素也通过多变量分析而被研究者所发现。虽然目前有胎盘理论、内皮祖细胞理论、血管发生失衡理论、基因突变理论、发育区缺陷理论和雌激素理论等多种理论，但血管瘤的发病机制到目前都不能明确。肿瘤生长减慢，质地变软，这表明病变将从增殖期逐渐进入消退期。进入消退期后，肿瘤逐渐缩小，从鲜红色逐渐变为深灰色。因此我们应早期积极干预治疗，加速血管瘤消退，减少并发症。婴幼儿血管瘤根据病变深度可分为浅表型(位于乳头状真皮层，血管斑块明亮，表面不规则，即过去所称的草莓状血管瘤”)、深部型(位于网状真皮层或皮下组织，病变表面为青紫色或无颜色)和混合型(同时具有浅表血管瘤和深部血管瘤的特点)[2]。浅表性血管瘤属于真性血管瘤，由真皮中毛细血管扩张和增生导致。病理改变主要是由扩张增生的血管内充满血液和血管内衬覆以内皮细胞的间隙和腔窦所组成，并由纤维组织和脂肪组织形成间隔和支架结构，由于毛细血管血管瘤发生在真皮中，因此治疗的目的不仅是使肿瘤消失和愈合，而且还要使皮肤无创伤性损害或以最小的皮肤损变化来获得最佳治疗效果。浅表型婴幼儿血管瘤可以选择外用β受体阻滞剂和局部治疗，目的是抑制血管内皮细胞增生、促进瘤体消退和减少瘤体残留。唐山市妇幼保健院皮肤科采用595染料激光联合外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表型婴幼儿血管瘤，现对其疗效和安全性进行研究，有望为婴幼儿浅表血管瘤的临床治疗提供更多的理论依据，研究结果报告如下所示。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经我院伦理委员会批准后，选取2016年6月到2019年6月来我院进行治疗的浅表型婴幼儿血管瘤患者作为研究对象，将其随机分成2组，治疗组109例，对照组109例。治疗组男31例，女78例；年龄2～19个月，平均年龄(7.72±1.41)岁；病程2～17个月，平均病程(6.25±1.18)个月；对照组男25例，女84例；年龄3～12个月，平均年龄(7.07±1.29)个月；病程1～11个月，平均病程(6.96±1.52)个月。2组患儿在性别比、年龄、病程方面均无明显差异(P>0.05)。

1.2 纳入标准 (1)初诊患者，来我院就诊前未接受任何治疗；(2)根据中华医学会整形外科分会血管瘤和血管畸形学组指南，国际脉管异常研究协会(ISSVA)对脉管疾病的分类和诊断标准被诊断为浅表性婴儿血管瘤；(3)治疗前进行心脏听诊、心电图、心脏彩超检查无异常；(4)监护人自愿加入本研究，并签署知情同意书(告知患儿的家属使用0.5%的马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表性婴儿血管瘤目前是超说明书用药。在用药期间有可能会出现心率减慢、血压降低、气喘气急等呼吸系统和循环系统症状，及局部痛痒、糜烂、破溃、色沉、色素减退、疤痕等不良反应。

1.3 排除标准 (1)既往或在治疗期间接受过其他治疗;(2)依从性不高，未坚持治疗;(3)有≥2不同部位的血管瘤患儿;(4)深层的、多发性的血管瘤；(5)支气管哮喘、肺炎患儿；(6)心脏传导阻滞、重度或急性心力衰竭、窦性心动过缓患儿。

1.4 治疗方法 在任何情况下，都应充分掌握病情信息，进行术前谈话，明确患者的治疗心理，并根据患者的年龄和皮肤病变部位选择不同的治疗参数。设计一个表格来记录患者信息(包括年龄，性别，皮肤类型，皮肤病变颜色、大小、位置，治疗参数，不良反应，并发症等)。在接受治疗之前，向患者解释治疗风险，预测疗效，并注意术后避免日晒和创伤。治疗前要使用同一台相机、相同参数、同一角度进行拍照并存档，以便治疗结束后进行对比，评估疗效。

1.4.1 对照组患儿外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液(武汉五景药业有限公司，国药准字H42021078，5 ml∶25 mg)，将药充分浸湿4层纱布，敷于瘤体表面5～15 min(时间要根据瘤体厚度和治疗反应而定)，使之保持湿润状态，3次/d。治疗时应尽量避免将药液滴入眼内或生殖道内。嘱监护人在每次用药后观察患儿脸色、呼吸和心率变化，尤其是患儿安静或睡眠时，若其心率低于正常心率下限，必须立即停止用药。治疗期间发现异常的情况，需带患儿及时到医院就诊。0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液用到血管瘤瘤体完全或基本消失或用满6个月，根据瘤体消退程度，可逐渐减少药物使用频率至停药。停药后继续门诊随访6个月，观察是否有溃疡、色素沉着、色素减退，是否有纤维脂肪组织残留或遗留瘢痕所导致的皮肤纹理改变等。

1.4.2 治疗组采用595 nm脉冲染料激光联合0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗。在患儿接受治疗前30 min，需在肿瘤上涂抹利多卡因凝胶，进行局麻以减轻孩子的痛苦。根据孩子的年龄，皮肤病变的位置、类型以及激光对皮肤病变的即时反应来确定治疗参数。治疗期间，医师需要佩戴护目镜，若治疗部位在患儿颜面部，应用防护眼镜遮盖患儿的眼睛，激光手柄需要与患处垂直并保持稳定，以照射局部皮损瞬间表面呈紫癜样改变并在数秒后变浅，为合适的治疗能量密度。如皮损照射后无明显改变，每次可增加0.5～1 J/cm2。患儿年龄较小或血管瘤颜色较淡、厚度较薄的使用较低能量，患儿年龄较大、血管瘤颜色较深、较厚的使用较高能量；第二次治疗能量可比第一次稍高。为防止对组织造成严重损伤，治疗参数中能量应由小逐渐加大，且每次治疗中光斑重叠<10%。为了减轻疼痛，保护皮肤并减少不良反应，治疗后应立即冰敷20 min。观察所有患者治疗后皮肤病变颜色和肿胀程度等变化。对于治疗后出现肿胀，水疱或大疱的患者，应尽快给予3%的硼酸液体湿敷布，并在必要时局部应用抗生素软膏(如夫西地酸)，以减少继发感染。激光治疗时间间隔为1个月。嘱患儿家属注意治疗后应该避免搔抓，注意防晒，待其自然脱痂愈合。在激光治疗基础上外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗，使用方法同对照组。血管瘤完全或基本消失或治疗满6个月后停止治疗。停止治疗后继续随访6个月。

1.5 疗效评价 由治疗医生完成包括临床视诊、触诊和电话随访等主观评价；由未参与治疗的医生来完成治疗前后数码照相这一客观评价。通过治疗后进行的观察及电话随访等手段，真实的记录治疗后是否出现紫癜、水肿、水疱、色素沉着、色素减退和瘢痕形成等情况。根据 Achauer等[3]的标准进行治疗后的疗效评价，分为痊愈、显效、有效、无效这4个等级：痊愈，表现为瘤体外观完全消失，彩超检查显示异常血流信号完全消失，瘤体的体积缩小>75%；显效，表现为瘤体已经基本消失，彩超检查显示异常血流信号基本消失，瘤体的体积缩小51%～75%；有效，则表现为瘤体大部分消失，彩超检查显示异常血流信号大部分消失，瘤体的体积缩小26%～50%；无效，瘤体的体积并无明显变化，彩超检查显示血流信号丰富，瘤体内无回声或低回声信号，肿瘤体积缩小<26%。有效率=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.6 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 治疗组一共纳入109例浅表型婴幼儿血管瘤患儿，其中痊愈71例，显效28例，有效9例，无效1例，有效率为90.83%，对照组一共纳入109例患儿，其中2例未坚持治疗脱落，痊愈55例，显效31例，有效16例，无效5例，有效率未80.37%，治疗组有效率高于对照组(P=0.028<0.05)。见表1。

表1 治疗组与对照组治疗浅表型婴幼儿血管瘤疗效比较 例

2.2 治疗时间比较 患儿治疗时间比较，治疗组比对照组见效快，治疗时间短，经秩和检验示，2组差异有统计学意义(P=0.002<0.05)。见表2。

表2 浅表型婴幼儿血管瘤患儿治疗组与对照组治疗时间比较 例

2.3 不良反应比较 即刻产生的不良反应则有疼痛、紫癜、水肿、水疱或血疱等，而长期产生的不良反应分为萎缩性疤痕、增生型疤痕、色素沉着、色素减退、溃疡形成等。治疗组激光术后大多会出现局部发红，无需特殊处理，约1～2 d消退，部分患儿轻度肿胀、灼痛，也能够自行缓解。有3例出现患处小水疱，外用复方多粘菌素B软膏，均在1周内消退。2例出现色沉，治疗结束后随访半年内均消退。全部患儿无遗留色素减退和疤痕。2组不良反应，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组有6例患者在使用马来酸噻吗洛尔滴眼液后出现色素沉着，停止外用后半年内均自行消退。全部患儿无遗留色素减退和疤痕。见表3，图1。

表3 浅表型婴幼儿血管瘤患儿治疗组与对照组不良反应发生率比较 例

图1 治疗前后影像学检查；注：A治疗前彩超;B治疗6个月后彩超

3 讨论

婴儿血管瘤患儿在1岁后血管瘤瘤体开始逐渐消退，尽管某些血管瘤可以自发地消退，但是仍然存在有发生溃疡，疤痕甚至影响功能等并发症的风险。而且部分患儿消退缓慢，甚至不能消退[4]，严重影响了患儿身心健康。因此是否应该早期干预治疗婴幼儿血管瘤，避免产生皮损局部松弛、萎缩等后遗症，成为了近年来皮肤美容专业探讨的热门话题。

婴幼儿血管瘤主要有口服糖皮质激素、CO2激光治疗、局部药物注射、介入技术治疗、手术切除等治疗方法，然而临床中发现上述方法的治疗存在一定的个体差异，可能会产生局部组织瘢痕，或是色素脱失等不良反应，甚至局部组织继发感染和坏死[5,6]，家长一般难以接受。自20世纪80年代初提出选择性光热分解理论，以及随着染料激光的广泛普及，血管瘤的治疗又多了一种可能性[7,8]。激光治疗婴儿血管瘤的靶色基是血液中的氧合血红蛋白。氧合血红蛋白吸收光能以产生热量，该热量被传导到周围的血管壁，从而导致血管受损。目前临床中多采用585 nm、532 nm、595 nm、1 064 nm等激光治疗各类血管性疾病。通常用于治疗浅表和增生性病变，减少红斑并限制肿瘤的生长，以防止可能的并发症。配有动态冷却装置(DCD)的595 nm脉冲染料激光，它可以减轻疼痛并防止对周围正常组织和皮下组织的损害，从而大大减少诸如皮肤萎缩和色素沉着等不良反应的发生[9]。由于穿透深度有限(1～2 mm)，因此对于较厚的浅表病灶治疗效果不佳。染料激光对于没有表面成分的深层血管瘤无效。激光治疗溃疡病灶非常有效，并且已证明可以减少与溃疡有关的出血、感染和疼痛，并同时更快地促进组织上皮化。染料激光通常可用于增生期血管瘤，控制肿瘤体的生长；用于消退期血管瘤，可减轻血管瘤的颜色和毛细血管扩张的红斑。因此，595 nm脉冲染料激光不仅可以控制血管瘤生长，还可以大大降低治疗带来的不良反应，值得在临床中推广使用。

口服非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔是目前公认的一线治疗[10]。口服普萘洛尔治疗可以显著缩短血管瘤的病程，但仍存在某些全身性不良反应，包括心动过缓，低血压，支气管痉挛，低血糖，嗜睡或失眠，噩梦，食欲下降，手脚冰凉等[11]。随着医疗知识的应用和扩展，外用β受体阻滞剂已成为国内外浅表型婴幼儿血管瘤的常用治疗方法之一[12]。相关研究表明，β-肾上腺素受体阻滞剂可通过收缩血管或抑制血管生成和扩张，诱导血管内皮细胞凋亡来封闭血管，从而达到治愈血管瘤的目的[13]。噻吗洛尔是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻断药，其β受体阻断作用是普萘洛尔的8倍，它主要用于治疗高血压，心绞痛和心动过速等。近年来有相关报道发现，噻吗洛尔局部外用治疗婴幼儿面部血管瘤的疗效性和安全性高于糖皮质激素，不良反应更低，因此更适用于临床治疗[14]。Khunger等[15]在使用噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤合并PHACE综合征时出现了局部轻微的瘙痒。Ovadia等[16]共纳入 17 篇文献，554 例患者，得出结论：口服普萘洛尔和外用噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效率差异无统计学意义。

笔者选用以上两种治疗方法联合应用于109例浅表型婴幼儿血管瘤与只外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液进行对比，结果显示联合应用治疗总有效率达90.83%，且不良反应低，这种方法治疗时间短，并且疗效要优于单用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液。此外，联合治疗组可以适当降低染料激光治疗中各种参数的值，例如能量大小，脉冲时间，并降低发生并发症的风险，例如水疱，紫癜，出血和感染。笔者认为血管瘤的治疗效果，主要可能与染料激光脉宽可调控，能够作用于各种管径大小的血管有关，所以严格掌握血管瘤适应症，适当增大脉宽、能量密度和治疗次数，注意术后皮肤护理皆可取得较好的疗效。此外595 nm脉冲染料激光最令人称赞的优点是在每次激光脉冲前，将冷却剂瞬间喷射至表皮，减轻患儿疼痛感，保护患处皮肤不受损伤，减少了表皮内色素对激光的吸收，从而减少不良反应的发生[17]。同时将马来酸噻吗洛尔滴眼液外敷于患儿面部血管瘤，从而阻断血管形成的信号通路，进而抑制瘤体增长，加速血管瘤最终消退[18]。因此马来酸噻吗洛尔联合595 nm脉冲染料激光治疗婴幼儿面部血管瘤这一方法值得在临床中推广使用。

综上，近年来众多学者观察脉冲染料激光或β受体阻滞剂，或两者联用在临床中治疗血管瘤的疗效，成为治疗血管瘤疾病的研究热点，或许能成为早期干预和治疗浅表型婴幼儿血管瘤的理想方法。