神经皮肤黑变病伴复杂部分性癫痫发作1例报告并文献复习

周峰 郑重 解飞 葛留锁 李冬智 葛燕 宋杉 桑林

(北京丰台医院神经外科，北京 100070)

神经皮肤黑变病(NCM)是一种临床罕见的疾病，特点是柔脑膜上存在良性或恶性黑素细胞肿瘤，伴有巨大或多发的先天性黑色素痣(CMN)。在患者的脑或脊髓的柔脑膜中可发现呈结节状或弥散性分布的黑素细胞。在伴有高风险的CMN患儿中，有约3%～10%的患儿进展为有临床症状的NCM患者。皮肤黑色素痣通常在出生时即存在，NCM患者在出生后2年内会出现神经系统症状如颅内压增高、脑积水、肿块、癫痫发作、脊髓受压等[1-2]。现结合文献，对1例神经皮肤黑变病伴复杂部分性癫痫发作的患儿进行分析。

1 资料与方法

1.1病例资料 患儿女，3岁4个月，主因“发作性愣神、咂嘴36个月，发作性点头15个月”入院。患儿于36个月前(4月龄)无明显诱因出现发作性"愣神"，伴咂嘴，数秒钟后缓解，后每半月发作数次，未行进一步治疗。30个月前出现发作频率增加，每周≥10次，表现为发作性愣神，颜面部恐慌感，双眼发红，同时伴有咂嘴等口周自动症，偶有双上肢快速抖动，约10 s后缓解。至医院就诊，诊断为"癫痫"，予以口服“奥卡西平口服液、开浦兰”联合控制，效果不佳。19个月前加用苯巴比妥，上述发作消失。15个月前患儿出现发作性点头，频率逐渐增加，再次行脑电图检查考虑为另一种发作形式。既往史：无特殊。无阳性家族史。生长发育较同龄儿差，约1岁会走，能扶住下行走，现能发声、成词，言语表达不清晰。

1.2体格检查 神清，精神可，能发声、成词，言语表达不清晰。双瞳等大等圆，左∶右=3 mm∶3 mm，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌居中。颈软，克氏征阴性。四肢活动自如，肌力查体不合作，肌张力正常，生理反射正常引出，双侧Hoffman征(-)，双侧巴氏征(-)。全身皮肤、粘膜多处片状黑斑，部分黑斑可见毛发。

1.3辅助检查 头颅核磁共振(MRI)显示右侧杏仁核病变(图1)。脑电图：异常幼儿脑电图。背景活动偏慢，广泛性及多灶性棘慢波、多棘慢波发放。发作期为右额颞节律改变起始。正电子发射断层成像(PET)显示右侧额、颞叶代谢减低(图2)。MRI-PET融合显示右侧杏仁核高信号，相应部位代谢减低(图3)。基因检测结果：癫痫及相关发作性疾病基因检测到ABCC8、SCN9A基因变异，父亲未发现变异，母亲均为杂合；遗传性皮肤病基因检测到APC、IL17F基因变异，父亲均为杂合，母亲未发现变异。但上述基因变异均与患儿表型不符。结合患儿病史、临床表现、辅助检查，诊断为神经皮肤黑变病，难治性癫痫。

注：两图分别为磁共振液体衰减反转恢复序列(FLAIR)轴位、冠位，显示左侧杏仁核高信号。

图2 PET-CT显示右侧额、颞较大范围代谢减低

图3 MRI-PET融合显示右侧杏仁核高信号，相应部位代谢减低

1.4手术 术中分离外侧裂，侧裂静脉保留在额侧，经外侧裂向下至下环岛沟，沿下环沟离断颞干进入颞角。切除海马头、体部后，于海马头与杏仁核交界处见杏仁核病变，呈黑色，质软韧，血供一般，无明显包膜，与周围组织界限清。予以切除杏仁核病变约2.5 cm×2 cm×2 cm大小。术后病理结果(图4)：镜下见脑实质内呈团簇状弥漫增生的肿瘤细胞，部分绕血管周分布，细胞分化好，大小一致，胞浆内见黑色素沉着，未见明显核分裂，符合黑色素细胞增生性病变。术后目前随访1年，无临床癫痫发作。

图4 术后病理结果

2 讨 论

神经皮肤黑变病由Rokitansky于1861年首先报道，Van Bogaert于1948年将其正式命名为神经皮肤黑变病。其发病机制尚未完全阐述清楚，普遍认为是一组源于外胚层组织发育异常的先天性疾病。胚胎发育早期外胚层神经板发育为神经嵴，进一步发育为脑、脊髓等，外胚层余下的表面部分衍化成皮肤，由于胚胎早期细胞增殖衍化活跃，衍生为黑色素细胞的外胚层组织在遗传因素的影响下，细胞异常增殖导致生后中枢神经系统及皮肤受累[3-4]。

神经皮肤黑变病一般无家族遗传史，多呈散发，好发于2岁以下的婴幼儿，成人发病者少见[5]。也有学者认为，神经皮肤黑变病是由脑膜黑色素细胞增生所致，其中包括弥漫性/局灶性黑色素细胞瘤或者恶性黑色素瘤，因此患者的神经系统症状所出现的时间通常呈两个高峰：<2岁(多数)或20～30岁[6]。基于国内外现有数据显示此病无性别和种族差异。因病变部位不同而呈现不同的临床症状。多数患儿表现为进行性加重的颅内压增高、脑积水，查体可见患儿智力发育迟滞、前囟饱满等。另外患儿可出现癫痫发作、脑膜刺激征阳性。成年人多表现为头痛、局灶性感觉和运动障碍、颅神经麻痹(尤其多见于第Ⅵ和Ⅶ对颅神经)。随着病情进展，可进一步出现运动功能失调、行走不稳，脊髓受压导致截瘫，黑色素瘤影响脑脊液回流导致梗阻性脑积水等[7]。另外，NCM可并发中枢神经系统的其他疾病，高达10%的NCM患者合并Dandy-Walker综合征，预后极差[8]。约有2/3的NCM患者皮肤可见巨大型先天性黑色素痣，另外有少数的患者无巨大病变却可见多发性黑色素痣。J.N.Kadonaga等[9]报道了39例NCM患者，66%的患者皮肤可见巨大黑色素痣，直径超过20 cm，多位于躯干后轴线(如头颈部、背部、腰部、臀部等)；34%的患者皮肤可见斑片状、帽状或垫肩样分布的散发黑色素沉着，或者呈“卫星灶”状散在地分布于全身皮肤。

关于神经皮肤黑变病的诊断标准，1972年由Fox首先提出：(1)巨大/多发的黑色素痣合并软脑膜黑色素沉积或黑色素瘤；(2)皮肤病灶无恶性改变；(3)除脑膜外，其他脏器无恶性黑色素瘤。J.N.Kadonaga等[9]于1991年根据NCM的临床特点，提出了改进的诊断标准并被广泛应用于临床：(1)皮肤可见巨大先天黑色素痣(成人：直径≥20 cm；新生儿/婴幼儿：头部直径≥9 cm，或躯干直径≥6 cm),或者多发性黑色素痣(≥3个)伴有软脑膜黑色素沉积或者黑色素瘤；(2)如脑膜病损是良性，则没有皮肤黑色素瘤的证据亦可诊断；(3)如皮肤病损是良性，则没有脑膜黑色素瘤的证据亦可诊断。

神经皮肤黑变病的常规化验检查通常无特异性表现。因MRI检查对黑色素沉积比较敏感，故而成为诊断NCM的首选检查方法。平扫MRI可见病变在T1像呈高信号，T2像呈低信号；增强MRI可见病变部位信号强化。K.Jakchairoongruang等[10]对80例NCM患者的MRI表现加以总结，认为杏仁核、脑桥和小脑是NCM最常见的位置，然后是大脑皮层、丘脑、中脑和延髓。也有部分患者磁共振显示无明显病灶[11]。

目前对于NCM的治疗，尚无特效的治疗方法。对于脑外的皮肤病变，可采取皮肤激光治疗或手术切除局部病灶。对于局限的脑膜黑色素瘤患者，可早期行手术切除治疗。另外，对于NCM导致的各种神经系统症状，如颅内压增高、癫痫发作、智力障碍、精神障碍、瘫痪等，可予以相应的对症支持治疗。合并脑积水的患者可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压力。局灶性癫痫患者可行癫痫病灶切除术并口服抗癫痫药物对症治疗[1]。其他治疗：曾有学者采用索拉非尼、替莫唑胺进行治疗，但效果不理想。目前认为，80%的儿童神经皮肤黑变病由NRAS基因突变所致[12]，而成人神经皮肤黑变病由GNAQ和GNAll基因突变所致[13]。近期T.Rouillé等[14]报道了皮内MEK/Akt抑制剂可以作为新辅助疗法治疗NRAS突变引起的先天性黑素细胞痣，但仍处于试验评价中。J.N.Kadonaga等[9]对39例NCM患者进行回顾性分析，从首发的临床症状出现开始，平均生存时间仅为6.5个月，超过半数的患者在首发神经系统症状出现后3年内死亡。G.W.J.Makin等[15]曾经对5例脑膜黑色素瘤患者进行化疗、放疗，但全部在8个月内死亡。另外，对于NCM患者来讲，有影像学改变而无症状者，预后难以预测；有临床症状者，即使未发现恶性病变，预后也不良；合并有恶性脑膜黑色素瘤者，预后更差。