活血化瘀中药改善代谢相关脂肪性肝病的研究进展

王思鉴，袁若兰，沈佳妍，王丹，陈倩，刘梦扬，王涛（天津中医药大学中医药研究院，天津 301617）

代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunctionassociated fatty liver disease，MAFLD），也曾称为非酒精性脂肪肝病，是指除酒精和其他明确的肝损伤因素以外，由代谢紊乱诱发的以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征的肝脏疾病[1]。MAFLD是一种由遗传和环境等相关因素引起的代谢应激性肝损伤，已成为全球第一大慢性肝病[2]。流行病学研究表明，MAFLD 与多种疾病相关，是2型糖尿病、高血压和心脑血管疾病及恶性肿瘤等多种疾病的危险因素，MAFLD 造成的疾病负担已经成为世界性难题[3]。目前全球成人MAFLD患病率高达25%，并且其临床发病率仍然有继续增加的趋势，给社会、人类健康和经济方面带来了严重负担[4]。

目前MAFLD 发病具体机制尚未明确，现代医学研究表明胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍及氧化应激损伤是MAFLD 的主要诱因。通常情况下，MAFLD 患者最初并无临床症状，但若未及时发现并干预，随着时间的推移，MAFLD 往往会发展成为严重的肝纤维化和肝硬化[5]。到目前为止，全球范围内尚未批准任何药物用以治疗MAFLD，因此预防和治疗MAFLD已成为研究和开发领域的热点和难点。中医整体恒动和辨证论治的防治理念，使得中医药在MAFLD 的临床治疗，尤其是改善身体症状方面具有独特优势。中药多成分和多途径的特点，在临床实践中发挥了重要作用。

尽管古代中医学中对MAFLD 没有明确的记载，但按照其发病特点和临床表现，将其归属于“胁痛”“肝着”“痰瘀”等范畴，痰瘀互结于肝是该病的主要证型和基本病机[6]。此外，多数临床研究表明MAFLD 患者存在血液流变学异常，血液呈现浓、黏、聚的特点，可以作为MAFLD 痰瘀互结证的指标之一[7]。中医依据辨证论治的原则可从祛痰，化瘀，或统筹两者进行配伍用药，具有一定的临床疗效。本文从化瘀角度对近年来活血化瘀中药有效组方及活性成分进行归纳总结，为治疗MAFLD 的临床用药及新药研发提供思路和参考。

1 中医对MAFLD 的认识

现代医学已经证明MAFLD 与饮食（如高脂、高胆固醇、高糖）、生活方式和遗传背景等多种因素相关，但对MAFLD 的发病机制目前缺乏统一的定论。陆健等[8]按照肾为先天之本等中医理论，将本病解释为脾肾两虚为其本，痰湿血瘀为其标。陈冠林等[9]分析此病的形成与肝脾肾均相关，具体而言，肝郁气滞，肝脏疏泄不畅，肾脏气虚亏损。此外，施钦柔等[10]认为痰、湿、瘀、积均是MAFLD 的病理因素，其中痰浊和瘀血起关键性作用。彭孟云等[11]认为本病的病机主要为脾失健运，脾脏无力运化水谷精微，故内生水湿而聚为痰，痰瘀互结阻于肝络而致病。经过历代中医的不断总结，MAFLD 为本虚标实之病，病位在肝，与肝、脾、肾等脏器密切相关。以中医理论辨证分析，本病主要是肝之疏泄失司，肝气郁结，血络不畅和痰瘀阻滞所致；各种致病因素导致人体肝脾器官功能出现障碍，机体气血运行异常，痰浊和瘀血积累于胁下，脉络循环出现问题，最终形成病症[12]。虽然MAFLD 呈现慢性病理过程，在不同时期涉及湿热郁滞和肝肾阴虚，但痰瘀痹阻肝络的病因病机贯彻始终，痰瘀互结是MAFLD 发生及发展的关键。

2 活血化瘀复方中药在治疗MAFLD 中的应用

鉴于痰瘀是MAFLD 的重要病因病机，活血化瘀药用于调节MAFLD 的各个阶段，效果显著，是临床治疗MAFLD 的常用药。

四物汤是活血化瘀治疗的基础方。四物汤中川芎、熟地、当归、赤芍四物均具有养血和补血的功效，而桃红四物汤是以四物汤作为基本方，并添加桃仁和红花两味主药，从而突出了活血化瘀的功效。王海燕等[13-14]运用MAFLD 大鼠模型探究二陈汤合用于桃红四物汤的药理学作用。研究结果表明，该合用组方可通过缓解胰岛素抵抗、减少肝脂质沉积、抗肝纤维化，改善血液“浓、黏、凝、聚”等状态，在一定程度上改善MAFLD。另有研究发现，二陈汤和桃红四物汤合用通过下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），抑制炎症反应，改善MAFLD[15]。

血府逐瘀汤以桃红四物汤作为基础方，外加四逆散组成，是主治血瘀证的代表方，具有活血化瘀、行气止痛和理气疏肝的功效。临床应用血府逐瘀汤治疗MAFLD 患者，与治疗前相比，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）均显著降低[16]。亦有研究表明血府逐瘀汤可改善肝功能和降低血脂水平，对MAFLD 疗效显著[17]。在作用机制方面，血府逐瘀汤能显著降低MAFLD大鼠肝组织中肝X 受体α（LXRα）的表达，从而抑制与脂质合成相关基因的表达，降低脂质在肝脏的沉积；此外，血府逐瘀汤还能够通过调节p38-MAPK 信号通路，显著减少肝小叶炎症及脂肪变性[18-19]。宋丽等[20]研究结果揭示血府逐瘀汤抗MAFLD 的作用机制与其抑制中性粒细胞趋化密切相关。近期研究发现血府逐瘀汤和加味二陈汤合用能够下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9），抑制白细胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α的活化，进而改善MAFLD 小鼠血脂和肝功能[21]。

膈下逐瘀汤具有行气止痛和活血化瘀的功效。临床研究表明膈下逐瘀汤加减对MAFLD 具有良好的治疗效果[22]。杨银花等[23]研究发现膈下逐瘀汤能够改善MAFLD 大鼠肝脏脂质代谢紊乱和血液流变学指标。药理学研究显示膈下逐瘀汤通过下调CD62p、降低血小板活化和改善血流状态，降低MAFLD 大鼠肝脏脂质沉积[24]。陈灵等[25]研究发现膈下逐瘀汤联合鳖甲煎丸能显著降低透明质酸酶（HA）、层黏蛋白（LN）、ALT、总胆红素（TBIL）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平，改善代偿期肝硬化患者肝功能。除此之外，邓静等[26]报道膈下逐瘀汤加减方在58 例慢性乙型肝炎患者中临床效果显著。

临床上应用自拟活血祛湿方治疗MAFLD 也显示出明显效果，此方通过调控Toll/NF-kB 信号转导，抑制诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，减少脂肪性肝炎和肝纤维化[27]；通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和下调固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）降低脂质合成相关基因的表达，调节血脂和抗氧化，改善肝脏病理状态[28]。此外，临床应用自拟疏肝化瘀汤和四合汤加减也取得了较好的治疗效果，使MAFLD 患者肝功能和血脂水平得到明显改善[29-30]。可见，活血化瘀复方主要是通过抑制炎症、改善血液流变学异常和降低脂质合成等方面来缓解MAFLD。

3 活血化瘀单味中药在治疗MAFLD 中的应用

活血化瘀药的主要功效是活血化瘀、通利血脉和消散淤滞，适用于治疗血瘀症。近年来药理学研究表明此类单味药具有调节代谢紊乱、促进机体血液流变学和改善微循环等作用，对MAFLD 有一定的治疗效果。这里针对方剂中出现频率较高的单味中药，特别是活血化瘀类药食同源的单味药在治疗MAFLD 方面的研究进展进行总结。

3.1 山楂

山楂为蔷薇科植物山里红或山楂（Crataegus pinnatifidaBge）的成熟果实，酸、甘、微温，具有活血祛瘀、温肾和消食健脾等功效。研究结果表明山楂水提取物通过降低TC、TG、AST 和ALT，对MAFLD 发挥治疗和保护作用[31]。体外实验表明山楂提取物对成熟分化的3T3-L1 具有显著降低TG 的作用，体内实验表明山楂提取物通过上调PPARα，促进脂肪酸的β氧化，改善MAFLD[32-33]。此外，研究表明山楂叶总黄酮可以显著上调核因子E-2 相关因子2（Nrf2），血红素氧合酶1（HO-1）和NAD（P）H 依赖的醌氧化还原酶1（NQO1）的mRNA 和蛋白的表达，进而改善MAFLD 大鼠中脂质沉积和肝脂肪变性；另有研究发现山楂叶总黄酮是通过调节脂肪酸合成酶（FAS）、激素敏感性脂肪酶（HSL）和SREBP-1c 的转录水平，改善MAFLD[34-35]。Vitexin 是山楂的主要黄酮类成分之一，结果显示Vitexin 能改善高脂饮食（HFD）诱导的MAFLD 小鼠的脂蓄积，其机制是抑制TLR4/NF-κB 信号传导，降低SREBP-1c、FAS、乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）等脂肪酸相关合成蛋白的表达[36]。山楂中的多酚类成分主要通过调节肝脏中AMPK/SREBP-1c、COX-2/Nrf2 和Bax/Bcl-2 信号通路，调节脂质异常代谢[37]，山楂通过抑制脂合成、促进脂水解、抑制凋亡和炎症反应，改善MAFLD。

3.2 丹参

丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhizaBge.）的干燥根和根茎，苦、微寒，具有活血祛瘀等功效。高峰等[38]研究表明丹参具有改善微循环障碍，增加肝血流量，增强免疫功能等药理作用。药理学实验揭示丹参一方面通过降低血清中IL-6 和TNF-α水平，抑制肝细胞炎症反应；另一方面通过抑制脂肪生成相关基因的表达，降低肝细胞胞浆脂滴的蓄积[39-40]。丹参还通过上调PPARα，促进肝脏中脂肪酸氧化，降低肝组织中的脂质含量[41]。此外，丹参多糖联合益生菌通过调节肠道微生物，改善胰岛素抵抗，缓解MAFLD 小鼠的肝脂肪变性[42]。

研究表明丹参酮和总酚酸是丹参中治疗MAFLD 的主要活性成分，两者通过增强脂质代谢和抗脂质过氧化改善MAFLD。其中丹参酮激活蛋白激酶B（Akt），抑制p38 MAPK，缓解氧化应激和抑制细胞凋亡[43]；隐丹参酮通过激活AMPK/SIRT1 和Nrf2 信号通路改善肝损伤；另外体内和体外实验共同证明丹参酮Ⅰ具有抑制脂质生成的作用。丹参素则可以通过调节Nrf2/HO-1 和PI3K/Akt 信号通路改善氧化应激损伤[44]。另有研究报道丹酚酸通过阻断STAT-3/SREBP-1c 信号传导，改善肝脏脂质代谢；丹酚酸A 和丹酚酸B 通过调节TXNIP/NLRP3、TXNIP/ChREBP 和SIRT1/HMGB1信号通路，抑制肝脏脂质积聚和炎症反应[45-46]。基于网络药理学方法对丹参进行分析，结果显示丹参酮、丹酚酸B 和丹参素等6 种潜在的活性成分可能有助于丹参改善MAFLD，可能涉及的分子靶标有PPARα、细胞色素P450 1A2（CYP1A2）和基质金属蛋白酶2（MMP2）[47]。提示丹参可通过改善血液微循环、调节脂合成、氧化应激和炎症相关信号通路，有效缓解肝脂肪变性和炎症。

3.3 姜黄

姜黄为姜科植物姜黄（Curcuma longaL）的干燥根茎，辛、苦，温，具有行气破瘀的功效。在双盲随机对照临床试验中，与安慰剂组相比，MAFLD 患者以补充剂的形式摄入姜黄，显著降低了血清葡萄糖、胰岛素和瘦素的水平，有助于改善MAFLD 的并发症[48]。姜黄素是姜黄中的天然多酚化合物，具有抗氧化和抗炎作用，药理实验证明姜黄素通过调节转化生长因子-β1（TGF-β1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，改善MAFLD[49]。姜黄素还可以通过降低小鼠肝脏中SREBP-1c 的表达，影响肝脏内质网应激和脂质代谢紊乱，进而减缓肝脏纤维化疾病的发生发展[50]。研究表明姜黄素能抑制脂肪分解，即抑制游离脂肪酸（FFA）的产生，从而改善胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，抑制脂肪生成，减少炎症，纤维化和氧化应激[51]。此外，姜黄素通过降低LXRα、SREBP-1c、ACC 和FAS 的表达，改善高果糖诱导的高脂血症和肝脏脂肪变性，减缓MAFLD 向非酒精性肝炎（NASH）的进展[52]。体外研究也表明姜黄素通过促进AMPK 磷酸化降低油酸诱导的脂蓄积[53]。姜黄素能通过改变肠道微生物菌群的组成和丰度，缓解MAFLD 大鼠肝脂肪变性[54]。有研究表明姜黄素在巨噬细胞中通过TLR4/MYD88/NFKB1 和P2X7 信号传导，抑制NLRP3 炎性小体的激活，从而避免炎症反应和纤维化的发生[55]。因此，姜黄可能通过激活AMPK、Nrf2 和核受体转录调节脂质代谢和氧化应激，同时通过抑制NLRP3 炎性小体和调节肠道菌群缓解肝脂肪变性。目前姜黄素胶囊正在进行2/3 期临床试验，但是在MAFLD 患者中的治疗作用仍需进一步的验证。

3.4 三七

三七是五加科植物七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]的干燥根，甘、微苦，温，具有止血不留瘀、化瘀不伤正的特点，为止血之要药。三七具有减轻肝细胞损害和缓解肝脏脂肪变性的药理学作用，常与丹参配伍合用[56]。三七粉具有明显的降脂以及提高胰岛素信号转导的作用，能阻断高脂、胰岛素抵抗、氧化应激与MAFLD 之间的循环[57]。体外实验表明生三七和其炮制品通过下调固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）和羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，上调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），显著降低LO2 细胞中的TC 和TG含量[58]。Compound K 和人参皂苷（Rg1）是三七总皂苷的主要代谢产物，单独或联合使用可能通过抑制基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）和Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）的表达，改善由高脂饮食（HFD）引起的肝功能损害[59]。临床研究结果揭示三七总皂苷联合水飞蓟素治疗MAFLD 疗效显著，与对照组相比，治疗组血清TNF-α、成纤维细胞生长因子（FGF-21）、TXNIP、TG、TC、ALT 和AST 显著降低，肝脂肪变性得到有效缓解[60]。以上研究表明三七通过调节脂质过氧化，内质网应激和胰岛素抵抗来防治MAFLD。

3.5 红曲

红曲（Monascuspurpureus Went）是曲霉科真菌红曲霉的菌丝体，甘、微温，具有健脾消食和活血化瘀的功效。临床研究表明功能性红曲米以膳食补充剂的方式添加到饮食中，可以显著降低高脂血症患者中的血脂水平（TC、TG、LDL-C），其作用机制可能是与抑制胆固醇合成酶相关[61]。动物实验证明红曲霉素可以通过调节肠道菌群改善脂质代谢紊乱[62]，还有研究表明红曲影响初级胆汁酸生物合成、嘧啶代谢、谷胱甘肽代谢、甘氨酸等代谢途径，调节脂质稳态，除此之外，红曲通过上调PPARα、下调NF-kB，促进脂肪酸β氧化，改善MAFLD[63-64]。

研究表明低脂红曲粉在高脂血症仓鼠模型中具有降血脂和安全性高的优点[65]。Monacolin K（洛伐他汀）和Gamma-Aminobutyric Acid（GABA）是红曲米的主要活性成分，在随机对照双盲临床试验中，富含Monacolin K 和GABA 的红曲米可显著降低高脂血症患者血清中脂质的含量[66]。近期研究发现，作为红曲的主要活性组分，他汀类药物能够通过抑制LXR 的核转录及促进神经轴突生长抑制因子-B 受体（NgBR）介导的AMPK 激活降低小鼠肝脏的脂质蓄积[67]。Yellow pigments monascin（MS）和 Ankaflavin（AK）是红曲菌发酵产品中的次生代谢产物，通过促进AMPK 磷酸化，抑制与脂肪变性相关的mRNA 表达和炎性细胞因子的分泌，上调法尼酯X 受体（FXR）、PPARγ、PPARa和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1α）的表达，改善MAFLD[68]。因此，针对脂代谢异常的患者，可使用MS 和AK 的功能性食品作为改善剂，降低患病风险。

3.6 红花

红花为菊科植物红花（CarthamustinctoriusL.）的干燥花，辛、温，具有活血化瘀和通经止痛的功效。临床研究表明丹红注射液（丹参和红花）具有改善MAFLD 患者血液微循环和降低血脂的作用[68]。实验研究表明丹红注射液显著降低HFD 诱导MAFLD 大鼠血清中的TG 和TC，通过抑制脂质生成和增加其氧化水平，改善脂代谢紊乱（降低FAS 和HMGR，促进CPT1 和PPARα相关基因的表达）[70]。此外，有研究表明红花提取物通过调节炎症反应和氧化应激，发挥降血脂的作用[71]。基于网络药理学研究发现红花可能通过调节胰岛素信号通路，改善MAFLD[72]。

3.7 其他单味中药

研究表明银杏叶提取物通过调节血脂异常，改善肝功能和脂肪变性，减少炎症程度，预防和治疗MAFLD，作用机制可能与增加总脂肪酶活性，促进TG 的水解和氧化相关[73]。当归水提取物和当归多糖能改善HFD 诱导的小鼠肝脂肪变性以及油酸诱导的HepG2 细胞脂蓄积，作用机制是通过下调CD36、甘油二酯酰基转移酶2（DGAT2）和SREBP-1c 裂解入核，降低脂合成相关靶基因的表达[74]。盐酸益母草碱（益母草的天然活性成分）通过调节AMPK/SREBP-1c 信号通路，发挥抑制肝脂肪变性，炎症和纤维化的肝保护作用[75]。牡丹皮（Paeonia suffruticosaAndr）及其活性成分（丹参素和丹皮酚）通过影响AMPK、SREBP-1c、FAS、LXRα、CYP7A1和ATP 结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的表达，参与脂肪酸合成，缓减肝脂肪变性[76]。

4 总结与展望

MAFLD 是一种与内脏肥胖和代谢综合征密切相关的肝脏损害性疾病，已成为肝硬化和肝癌的主要病因。MAFLD 属于多发性和高发性疾病，其诸多危害及逐年升高的发病率，凸显了开发预防和治疗该病新疗法的重要性。MAFLD的临床治疗主要包括药物干预和生活方式的改变，但目前没有明确的临床用药。研究发现，活血化瘀类中药在治疗MAFLD 具有广阔的应用前景，本文对常用活血化瘀中药改善MAFLD 的药理分子机制研究进行了总结（见表1）。发现其有效成分主要为黄酮类和酚酸类化合物，可能通过抑制细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激、调节脂质代谢异常和肠道菌群等改善MAFLD。此外，在众多药物中，具有活血化瘀功效的药食同源中药（山楂、红曲和姜黄等）表现出了突出的药效和独特优势。

表1 活血化瘀单味药防治非酒精脂肪肝作用机制及分子靶点Tab 1 Molecular target and mechanism of blood-activating and stasis-eliminating herbal medicine on MAFLD prevention and treatment

本文重点总结讨论了活血化瘀药食同源中药的近期研究进展，表明基于活血化瘀类中药开发新型抗MAFLD 的前导化合物或者药食同源膳食补充剂具有重要的应用价值，为其在改善MAFLD 的临床用药、新药研发及相关保健品开发方面提供参考和科学依据。