FDA 505（b）（2）改良型新药的申报情况对中药改良型新药的启发思考

孙昱，孙国祥，李焕德（.国家药品监督管理局药品审评中心，北京 00022；2.沈阳药科大学药学院，沈阳006；3.中南大学湘雅二医院，长沙 4003）

《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[1]指出“鼓励运用新技术新工艺以及体现临床应用优势的新剂型改进已上市中药品种”。结合美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）相关指导原则和近年获批505（b）（2）新药的实际研究情况，对505（b）（2）新药申请可能需要的桥接方法、非临床/临床研究进行阐述，为中药改良型新药相关技术文件的制订提供参考。

1 FDA 505（b）（2）新药申请途径的概况

FDA《联邦食品、药品和化妆品法》第505 节描述了3 种新药申请途径：① 505（b）（1）新药申请（NDA），包含安全性和有效性的全面研究报告；② 505（b）（2）新药申请（NDA），包含安全性和有效性全面研究报告，其中至少有一些批准需要的信息来自申请人未进行的研究，或申请人未获得参考权限的研究；③ 505（j）简化新药申请（ANDA），包含证明拟申报的药品在活性成分、剂型、药物强度、给药途径、说明书、质量、性能特征以及预期用途等方面与先前获批的产品相同的信息。

505（b）（2）新药申请途径的优势在于可以依靠可公开获得的非临床和临床信息进行药物审批，并且可以大大减少支持临床试验和新药申请批准的非临床和临床研究要求。505（b）（2）新药申请可以应用以下类型的信息：

① 已发表的非临床和临床研究文献：需注意的是，文献需与拟申报新药关联性强，能提供重要的新药安全性和/或有效性信息。

② FDA 先前认可的药物的安全性和/或有效性的信息：例如，已上市药品的说明书，说明书上提供的典型非临床信息通常是生殖和发育毒性、基因毒性和致癌性研究。认可已批准的说明书信息是为了鼓励药物研发的创新，而无需进行重复研究来证明药物的已知知识。

应用以上信息的前提是药品必须具有共同的特征，例如活性成分、剂型、给药途径、药物强度等。要引用FDA 对已上市药品的安全性和/或有效性的信息，必须在拟申报产品和已上市药品之间进行桥接。

2 FDA 505（b）（2）新药申请的情形及相应技术要求

根据FDA《505（b）（2）节涵盖的申请指南》[2]整理出以下内容。值得注意的是，该指南草案发布于1999年12月，与近年（2012—2016年）获批的505（b）（2）新药的实际要求有不同。

2.1 以生物利用度（BA）/生物等效性（BE）研究为主

一般情况下，不需要除BA 或BE 研究或有限的验证性测试数据以外的其他信息。适合与已上市药品相比变化较小的药物的申报，如变更剂型、变更药物强度、变更给药途径、替换组合产品中的某个活性成分（将已获批的组合产品的一种活性成分变更为先前已获批或未获批的另一种活性成分）。

2.2 需证明药物的安全性和有效性

某些或所有其他信息可以由文献提供，也可参考FDA 过去对已批准药物的安全性和有效性的研究结果，可基于申请人进行的研究，或已获得参考权限的研究。适合与已上市药品相比变化较大的药物的申报，如：① 变更配方[辅料的质量或数量与已上市药品不同，且超出了适用于505（j）新药申请途径有限的验证性研究的范围]；②变更给药方案；③ 变更活性成分（例如盐、酯、络合物、螯合物、包合物、外消旋体或对映异构体）；④ 新分子实体（例如已上市药品的前药或活性代谢物）；⑤ 新组合产品（活性成分已单独获批的新组合产品）；⑥ 新适应证（已上市药品未获批的适应证）；⑦ 处方药转换为非处方药（将处方药适应证变更为非处方药适应证）；⑧ 不同于非处方药专论中描述的产品（例如未被收录的适应证或新剂型）；⑨ 天然来源或重组的活性成分（包含源自动物或植物或重组技术的活性成分，需进行临床研究证明活性成分与已上市药品的活性成分相同）；⑩ 不具备生物等效性的产品[与已上市药品生物等效的拟申报药品按照505（j）提交申请；与已上市药品相比，吸收率和/或吸收程度超出或不同于505（j）生物等效性标准的拟申报药品按照505（b）（2）提交申请，此类拟申报药品可能需要进行临床研究]。

可以看到，FDA 对于天然来源的活性成分要求较高，明确需进行临床研究证明活性成分与已上市药品的活性成分相同。

3 FDA 505（b）（2）新药获批回顾性分析

3.1 FDA 505（b）（2）申报类型及对应的研究要求

Freije 等[3]进行了一项为期5年（2012—2016年）的回顾性分析，回顾了FDA 网站上提供的已获批的505（b）（2）新药，其中主要申报类型为3类新剂型（28.6%）、4 类新组合（12.9%）、5 类新配方或新制造商（43.3%）。1 类新分子实体和2 类新活性成分很少见，可能是因为此类产品通常以505（b）（1）新药申请的形式提交（见表1）。FDA制订的新药注册分类可参考《NDA 分类代码》[4]；表1 中的比例是指每项试验要求提交的产品数/该类获批产品总数，例如在获批的20个速释产品中，有1个产品需提交临床前试验数据，则比例为5%。

表1 2012—2016年不同类型FDA 505(b)(2)新药的技术要求Tab 1 Technical requirements for different types of FDA 505(b)(2) from 2012 to 2016

从表1 可知：

① 对于已上市口服固定剂量组合产品的新剂型或新配方申请，几乎全部提供了单剂量BA/BE、食物效应的研究数据，且无一产品获得体内BA/BE 豁免；66%的产品提供了药物相互作用的研究数据，而该项研究在表格其他类型的申请中均未提供；94%的产品提供了安全性/有效性数据，对比表格中其他类型的申请可知，FDA 对已上市口服固定剂量组合产品申请新剂型或新配方的安全性/有效性要求较高。

② 对于口服制剂申报新剂型或新配方，大部分提交了单剂量BA/BE 和食物效应研究数据，其中缓释和迟释产品还可能需要提供多剂量BA/BE 和/或体外乙醇剂量倾泻研究数据。

③ 对于胃肠外制剂申报新剂型或新配方，FDA 的要求较低，除66%提供了单剂量BA/BE研究数据以外，可能无需提供非临床或临床研究资料。

④ 辅料变更：对于辅料变更的临床前研究要求较高；大部分无需提供BA/BE、非临床或临床研究资料。

3.2 FDA 505（b）（2）新药的桥接方法

通常，桥接通过生成临床比较生物利用度数据来完成；但有时还需要非临床比较生物利用度和/或分布数据。Freije 等[3]总结的桥接方法详见表2。由表2 可知，505（b）（2）新药主要的桥接方法为单剂量BA/BE 研究，另有少量的临床前、PK/PD、剂量比例研究。

3.3 FDA 505（b）（2）新药需进行临床有效性/安全性研究的情况

表2 FDA 505 (b) (2)新药的桥接方法Tab 2 Bridging methods for FDA 505 (b) (2) new drugs

在回顾性分析中，除了胃肠外制剂无需提供临床安全性/有效性研究资料外，其他均需要提供。其中大部分的固定剂量组合产品和迟释产品需提供临床安全性/有效性研究资料，对缓释产品、新药物强度及新给药途径的新药申报的临床安全性/有效性研究也有一定要求。Freije 等[3]总结的需进行临床有效性/安全性研究的情况见表3。

表3 需进行临床有效性/安全性研究的情况Tab 3 Requirment for clinical efficacy/safety study

从表3 可知，新口服固定剂量组合产品占比可达24%（16%＋8%），另外还有新适应证、新给药途径或新配方、特殊人群（儿童用药）等，这几类505（b）（2）新药申报需进行临床有效性/安全性研究的可能性较大。

4 FDA 505（b）（2）新药的非临床研究要求

对于505（b）（2）新药申请，非临床研究的侧重点有：① 填补可能存在的非临床数据空白（例如，已上市药品是较旧的药物并且不满足ICH M3的所有要求）；② 证明新药与已上市药品之间任何差异的安全性（例如，证明新给药途径的局部安全性）；③ 证明辅料的安全性；④ 合格的杂质和降解物。505（b）（2）新药的非临床研究与药品性质高度相关，因此，是否需要进行非临床研究以及可能需要进行的研究数量和类型涉及许多因素。关于非临床研究的一般信息可参考FDA 发布的指导文件《重新配方和改给药途径产品的非临床安全性评估》[5]。

对于大多数505（b）（2）新药申请，与已上市药品有差异（例如原料药的盐形式不同、临床适应证不同、辅料不同、给药途径不同、给药时间或给药频率改变等），必须生成或引用非临床和/或临床数据以支持505（b）（2）新药申请。根据文献[3，6]，分别总结了变更原料药、辅料或给药途径等相关的非临床研究要求和示例，见表4 ～5。

表4 变更原料药、辅料或给药途径相关的非临床研究要求Tab 4 Non-clinical study requirement for changing drug substances，excipients or administration routes

由表4 可知，FDA 侧重于从是否有可用的人用经验/临床经验，判断是否需要进行非临床安全性研究。

由表5 可知，FDA 根据药品在各方面变更程度的不同，对非临床研究的要求也不同，对于需要提供非临床研究资料的，要求申请人进行有针对性的非临床研究。

5 FDA 505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）申报途径的比较

根据文献分析了3 种申报途径的非临床研究要求的异同，可以看到505（j）ANDA 非临床研究基本不做要求，505（b）（2）NDA 的非临床研究视具体情况而定，505（b）（1）NDA 需提供大部分的非临床研究资料[6]，见表6。

根据文献，对3 种新药申请途径进行药物经济学方面的比较，可见FDA 505（b）（2）与505（b）（1）的市场独占期基本一致，风险和投资回报率处于中间水平[7]，详见表7。

6 中药改良型新药的相关思考

FDA 根据拟申报产品与已上市药品的不同程度的变更情况对应不同的申报途径，变更较少的属于仿制药范畴，应用505（j）ANDA 途径；变更较大的属于改良型新药范畴，应用505（b）（2）NDA 途径；与已上市药品相关性较小的属于新药范畴，应用505（b）（1）NDA 途径。3 种新药申报途径对应不同的技术要求。我国中药改良型新药类似于FDA 改良型新药范畴，目前对于中药改良型新药正在制订相应的技术文件。对FDA的3 种新药申请途径的分析，有以下几点体会：

6.1 FDA 的某些技术要求不适用于中药改良型新药

FDA 对于天然来源的活性成分、已上市口服固定剂量组合产品申请新剂型或新配方的要求较高，均需提供临床安全性/有效性数据。对已上市口服固定剂量组合产品申请新剂型或新配方还要求单剂量BA/BE、食物效应研究。这可能也是FDA 对药用物质为混合物的产品制订的技术壁垒。FDA 对植物药或固定剂量组合产品的技术要求并不适用于我国鼓励中药新药研发或中药改良创新的现状。考虑到现代科学技术的可行性，对于中药复方制剂而言，以下研究略有难度：单剂量或多剂量BA/BE、PK/PD、食物效应、药物相互作用等。由于无法提供临床或非临床比较的生物利用度数据，中药改良型新药与已上市药品的桥接存在困难，不建议对桥接做硬性规定。

表5 非临床研究的示例Tab 5 Example of non-clinical study

6.2 分情况要求非临床/临床研究资料

6.2.1 非临床的药理学研究 对于FDA 505（b）（2）改良型新药，通常无需提交主要药效学研究资料，如涉及新适应证、特殊人群（儿童）、新给药途径可能需要提交主要药效学研究资料。

6.2.2 非临床安全性研究 改变给药途径，或外用产品增加促渗剂，或持续用药时间由短期使用变为长期使用，或剂量、给药方案变化，可能需要提供有针对性的非临床安全性研究资料。通常不需要提供急性毒性试验数据。

表6 FDA 505 (b) (1)、505 (b) (2)和505 (j)申请的非临床研究比较Tab 6 Non-clinical study of FDA 505 (b) (1)，505 (b) (2)，and 505 (j) applications

6.2.3 临床安全性/有效性研究 新适应证、特殊人群（儿童）、新给药途径可能需要进行临床研究。

6.3 真实世界证据的应用

FDA 侧重于从是否有可用的人用经验/临床经验，判断是否需要进行非临床安全性研究。对于中药改良型新药，很多情况是具有人用经验，因此可考虑用真实世界证据替代非临床的药理学研究（例如主要药效学）、非临床安全性研究以及临床安全性/有效性研究（例如2 期临床试验）。

6.4 建议

建议中药改良型新药增加中药指纹图谱控制技术，将改良产品的药效物质与原产品进行相应对比，在进行主要活性化合物的PK/PD 分析时最好与原产品进行比较分析。通过对质量标准建立标准制剂控制模式，使用定量指纹图谱监控主要药效物质从原料、中间体到成品的转移，固体制剂建议结合溶出度控制产品质量的均一性和稳定性[8-12]。

表7 FDA 新药申请途径Tab 7 FDA new drug application routes

声明：本文对中药改良型新药进行了初步探讨，尚需更多的学者和业界专家关注并参与研究此项工作。本文仅代表作者个人学术观点，作为研究素材供交流探讨，不足之处敬请同仁指正。