比伐芦定用于急性冠状动脉综合征合并慢性肾脏疾病4期患者经皮冠状动脉介入治疗术中抗凝疗效与安全性的评价

刘少文，兰为群，郑娟娟，胡磊，舒逸，刘如泉，胡家顺

(武汉市汉口医院心血管内科，武汉430012)

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease， CKD)是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)常见的合并症[1]。ACS合并CKD患者同时属于缺血高危和出血高危人群，一方面由于促血栓性因子增加、各种抗凝物质减少及抗凝活性降低、慢性炎症、内皮细胞损伤等因素导致患者处于高凝状态，易发生缺血事件；另一方面由于血小板功能受损，黏附、聚集能力降低、与血管壁之间相互作用减弱及贫血等因素使机体止血功能受损，可能导致经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术中及术后出血风险增加[2-4]。研究显示随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降低，患者出血风险明显增加[5，6]，导致ACS合并CKD患者行PCI术中出血事件发生率及死亡率明显高于无CKD患者，特别是合并CKD 4期患者[1,7]。尽管如此，与保守治疗相比，PCI治疗ACS合并CKD4期患者仍能有效降低患者死亡风险，改善患者预后[6]。对于此类患者，在现有手术条件下，为提升PCI治疗效果及安全性，围手术期抗凝药物的选择成为了我们的关注点之一。

比伐芦定是一种新型的直接凝血酶抑制剂，具有抗凝效果稳定、出血风险较低等优势，被推荐用于ACS合并CKD1～3期患者PCI围手术期抗凝[8，9]。比伐芦定清除半衰期与GFR密切相关，在肾功能正常患者体内清除半衰期为25 min，随着患者GFR下降，其半衰期逐渐增加，CKD 4期患者[GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)]半衰期延长至57 min，此时比伐芦定需调整静脉滴注剂量[10]。目前关于比伐芦定用于ACS合并CKD 4期患者PCI术中抗凝的药物代谢问题是否会影响其疗效及安全性的文献较少。本研究拟评价比伐芦定用于ACS合并CKD 4患者PCI围手术期抗凝疗效及安全性，以期为临床实践提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年 4 月至 2019 年10 月在武汉市汉口医院行PCI治疗的39例ACS合并CKD 2～4期患者的临床资料，其中男性24例，女性15例，年龄(73.46±7.14)岁。纳入标准：(1) ACS诊断符合《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》或2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中诊断标准；(2)以改良简化的肾脏病饮食调整方程计算GFR[11]，GFR[ml/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐(mg/ml)-1.234×年龄(岁)-0.179×(0.79女性)。CKD临床分期标准参照2017年《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》，CKD 2期：GFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)；CKD 3期：GFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)；CKD 4期:GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)。排除标准：(1)随访资料不全；(2)合并房颤，服用其他抗凝药物；(3)近期有出血史，包括消化道出血、脑出血等；(4)近期有外科手术史。

1.2 分组及治疗方法

根据CKD临床分期标准，将患者分为对照组[GFR 30～89 ml/(min·1.73 m2)，CKD 2～3期]和观察组[GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)，CKD 4期]。所有患者PCI术前给予180 mg替格瑞洛和300 mg阿司匹林抗血小板治疗。对照组21例：术前10 min比伐卢定以0.75 mg/kg静脉推注，即刻以1.75 mg/(kg·h)进行静脉泵入，并维持给药至术后3～4 h；观察组18例：术前10 min比伐卢定以0.75 mg/kg静脉推注，即刻以1.0 mg/(kg·h)进行静脉泵入，并维持给药至术后3～4 h。静脉推注给药10 min后，测定活化凝血时间(activated clotting time，ACT)以评估机体抗接触性血栓能力，若低于225 s，则以0.3 mg/kg追加静脉推注剂量至ACT值达标。非ST段抬高型ACS患者于术前6 h进行水化治疗：0.9%NaCl以1 ml/(kg·h)静脉滴注，至术后6 h；ST段抬高型心肌梗死患者，水化治疗至术后12 h。

1.3 观察指标

1.3.1 抗凝疗效指标 记录2组患者给药后10 min、术后即刻及停药后2 h ACT值，术后24 h活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)。

1.3.2 安全性指标 记录2组患者术后30 d全部出血事件及主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events， MACCE)。出血事件分型参照出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定的出血标准[6]。 MACCE包括全因死亡、心肌梗死、脑卒中及心律失常。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者在性别、年龄、体质量、吸烟、高血压、糖尿病、中风史、外周血管病、既往PCI史、血小板计数、左心室射血分数、ACS分类及血管病变数量方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2组患者基线治疗比较

2.2 2组患者围手术期ACT值比较

2组患者给药后10 min， ACT值均快速达标(ACT>225 s)，差异无统计学意义(P>0.05)；术后即刻ACT值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；停药后2 h ACT值快速回落，差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 2组患者围手术期ACT值比较

2.3 2组患者术后24 h凝血指标比较

2组患者术后24 h APTT、TT及PT比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。

表3 2组患者术后24 h凝血指标比较

2.4 2组患者术后30 d出血情况比较

2组患者BACR1型、BACR2型出血发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者均无BARC 3～5型出血事件发生，详见表4。

表4 2组患者术后30 d出血情况比较

2.5 2组患者术后30 d MACCE比较

2组患者术后30 d MACCE比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组发生1例心肌梗死及1例心律失常，观察组发生1例卒中及1例心律失常。详见表5。

3 讨 论

随着PCI技术经验的累积及新型抗栓药物的使用，ACS患者缺血事件得到显著改善，但出血事件如消化道出血、脑出血等非穿刺部位出血并未显著减少。因此《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》强调，需评估患者的缺血风险和出血风险以制定ACS患者PCI治疗策略，避免因抗凝不足或出血等不良事件影响PCI治疗获益。

ACS合并CKD 4期患者属于缺血高危。研究表明，多种病理生理途径共同参与ACS合并CKD患者血栓的形成[12]：(1) 凝血级联反应受CKD影响，使纤维蛋白原、组织因子及炎症标记物等促血栓性因子浓度增加，凝血酶活性增加；(2)纤溶酶原激活抑制剂水平升高抑制纤溶系统活性；(3)内皮损伤导致其抗血栓特性丧失。有研究表明GFR下降是引起CKD患者高缺血风险的独立危险因素，且随着GFR 的下降缺血风险显著增加[5]。比伐芦定是一种特异性的直接凝血酶抑制剂，鉴于其在ACS合并CKD4期患者体内半衰期延长至57 min，参照相关报道，本研究调整比伐芦定静脉泵入剂量至1.0 mg/(kg·h)，并持续至术后3～4 h[10,13]。比伐芦定用于ACS伴轻中度肾功能不全患者，具有良好的抗凝效果[14，15]。本研究中2组患者围手术期ACT值显示，尽管ACS合并CKD 4期缺血风险高于CKD 2～3期，调整剂量后，比伐芦定仍具有充分且平稳的抗接触性血栓能力。术后24 h APTT、TT及PT结果显示，比伐芦定用于ACS合并CKD 4期患者，停药后会被快速代谢，无体内蓄积毒性。

ACS合并CKD4期患者属于出血高危。可能与CKD患者体内尿毒素浓度增加，导致血小板功能受损、红细胞数量减少等因素有关[12]。研究显示ACS合并CKD4期患者PCI术后的主要出血风险是无CKD患者2～8倍[12，13]，降低患者出血风险以增加患者获益尤为重要。陈存芳等[15]研究纳入GFR 15～89 ml/(min·1.73 m2)的患者，结果显示，与肝素相比，比伐芦定显著降低ACS合并CKD患者PCI术后30 d内轻度出血及总体出血量，且不随肾功能下降而显著增加出血风险。本研究结果显示，2组患者BARC 1～2型出血事件比较，差异无统计学意义。进一步证实调整剂量后比伐芦定用于合并CKD 4期患者不会导致出血事件增加，具有良好的安全性。2组间MACCE比较差异无统计学意义。提示调整计量后比伐芦定用于ACS合并CKD 4期患者PCI术中抗凝与其用于合并CKD 2～3期疗效相当。

综上，比伐芦定用于ACS合并CKD 4期患者术中抗凝，具有良好的抗凝效果及安全性。本研究采用回顾性分析方法，病例数较少，可能对研究结果造成一定的影响。后期我们将持续性收集此类病例，并设计随机对照试验以评价比伐芦定用于ACS合并CKD4期患者PCI术中抗凝疗效与安全性，以期为临床事件提供更多的借鉴。

表5 2组患者术后30 d MACCE比较