类风湿关节炎患者血管内皮生长因子的变化及其相关性分析

龚雪　汪元

【摘 要】目的：观察类风湿关节炎（RA）患者血管内皮生长因子（VEGF）的变化，并探讨VEGF与其他指标和中医症状的相关性。方法：选取38例活动期RA患者（活动组）、22例缓解期RA患者（缓解组）和20例正常体检者（正常对照组），观察3组VEGF变化，并探讨RA患者VEGF数值与血小板计数（PLT）、类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等指标和中医症状之间的关系。结果：活动组VEGF水平显著高于缓解组和正常对照组，缓解组VEGF水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。活动组VEGF与PLT、ESR、CRP、RF呈正相关（P < 0.05），与IgM呈负相关（P < 0.05）;缓解组VEGF与PLT、ESR、CRP呈正相关（P < 0.05）;活动组VEGF与关节肿胀、关节疼痛、肢体困倦、舌暗苔膩呈正相关（P < 0.05）;缓解组VEGF与关节肿胀、关节疼痛呈正相关（P < 0.05）。结论：RA患者的VEGF与所选指标及中医症状有相关性，表明VEGF可在一定程度上反映RA疾病活动度，对临床判断疾病情况及用药疗效有一定价值。

【关键词】 关节炎，类风湿;血管内皮生长因子;实验室指标;中医症状

Changes and Correlation of Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis

GONG Xue，WANG Yuan

【ABSTRACT】Objective：To observe the changes of vascular endothelial growth factor（VEGF）in patients with rheumatoid arthritis（RA），and to explore its correlation with other indicators and TCM symptoms.Methods：Thirty-eight active RA patients（the active group），22 remission RA patients（the remission group）and 20 normal subjects（the normal control group）were selected to observe the changes of VEGF，and to explore the relationship between VEGF value，platelet count（PLT），rheumatoid factor（RF），erythrocyte sedimentation rate（ESR），C reactive protein（CRP）and TCM symptoms in RA patients.Results：The VEGF level of RA patients in the active group was significantly higher than that in the remission group and the normal control group，and the VEGF level in the remission group was significantly higher than that in the normal control group，the difference being statistically significant（P < 0.01）.VEGF in the active group was positively correlated with PLT，ESR，CRP and RF（P < 0.05），and negatively correlated with IgM（P < 0.05）.

VEGF in the remission group was positively correlated with PLT，ESR and CRP（P < 0.05）.

VEGF in the active group was positively correlated with joint swelling，joint pain，cumbersome fatigued limbs and dark and greasy tongue（P < 0.05）.VEGF in the remission group was positively correlated with joint swelling and joint pain（P < 0.05）.Conclusion：VEGF in RA patients is correlated with the selected indicators and TCM symptoms，which indicates that VEGF can reflect the disease activity of RA to a certain extent，and has a certain value in clinical judgment of disease situation and drug efficacy.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;vascular endothelial growth factor;laboratory indicators;TCM symptoms

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是有一定致残力的慢性疾病，关节内、外分别以滑膜炎、血管炎为病理改变，滑膜异常增生形成的血管翳是造成关节、骨质受损的重要因素[1]。血管内皮生长因子（VEGF）刺激血管生长，推动滑膜炎症反应和血管新生过程，加速了RA病程的进展[2]。近年来，VEGF对RA的影响成为研究热点，越来越多的研究表明，VEGF与RA发病联系紧密[3-5]。本研究通过观察RA患者的VEGF表达水平及变化，并选取代表性的实验室指标和中医症状进行相关性分析，进一步了解VEGF对RA的病情影响及评价作用。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年4月至2020年4月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院的RA患者60例，根据DAS28评分[6]（≥2.6分为活动期，< 2.6分为缓解期）分为活动组38例和缓解组22例。活动组男15例，女23例;年龄21～74岁，平均（54.16±11.68）岁;病程1～42年，平均（18.53±12.91）年。缓解组男8例，女14例;年龄20～73岁，平均（48.95±14.84）岁;病程1.5～39年，平均（20.10±10.49）年。另设20例本院健康体检者为正常对照组，男7例，女13例;年龄20～70岁，平均（49.50±13.35）岁。

1.2 诊断标准 西医诊断按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的RA诊断标准。中医证型标准按照《中药新药临床研究指导原则》[7]，以脾虚湿盛、脉络痹阻型为基础证型，结合临床，症选：关节肿胀、关节疼痛、肢体困倦、纳食减少、口唇紫暗、舌暗苔腻。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②年龄18～75岁;③疾病诊疗资料完整;④受试对象均知情同意。

1.4 排除标准 ①重叠其他风湿病者;②合并重要脏器或系统严重疾病者;③妊娠或哺乳期妇女。

2 方 法

2.1 检测指标及方法 抽取受试对象空腹静脉血4 mL，取血清置于-20 ℃低温环境保存，采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法检测VEGF，化学法检测血小板计数（PLT），魏氏法检测红细胞沉降率（ESR），免疫比浊法检测补体C3、补体C4、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）。以中医证候积分标准为基础，结合临床进行评价。

2.2 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料以表示，2组样本比较采用

t检验，多组样本比较采用单因素方差分析，采用Pearson相关性分析对各指标的相关性进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组VEGF水平比较 VEGF在RA活动组、缓解组、正常对照组水平依次降低，差异均有统计学意义（P < 0.01）。见表1。

3.2 RA患者VEGF水平与实验室指标的相关性分析 活动组VEGF与PLT、ESR、CRP、RF呈正相关（P < 0.01或P < 0.05），与IgM呈负相关（P < 0.05），与抗CCP抗体、C3、C4、IgG、IgA无相关性（P > 0.05）;缓解组VEGF与PLT、ESR、CRP呈正相关（P < 0.01或P < 0.05），与RF、抗CCP抗体、C3、C4、IgG、IgA、IgM无相关性（P > 0.05）。见表2。

3.3 RA患者VEGF水平与中医症状的相关性分析 活动组VEGF与关节肿胀、关节疼痛、肢体困倦、舌暗苔腻呈正相关（P < 0.01或P < 0.05），与纳食减少、口唇紫暗无相关性（P > 0.05）;缓解组VEGF与关节肿胀、关节疼痛呈正相关（P < 0.01或P < 0.05），与肢体困倦、纳食减少、口唇紫暗、舌暗苔腻无相关性（P > 0.05）。见表3。

4 讨 论

RA是慢性、关节炎症性疾病。在多种因素诱导下，造成关节滑膜发生炎症反应，伴随滑膜的异常增生以及血管的不断新生，形成具有一定侵蚀性、绒毛样的血管翳，血管翳是关节破坏的病理基础[6]，新生血管是这一病理基础的重要启动环节，VEGF是血管新生的促导介质[8]，是血管翳形成的关键因子。既往研究表明，RA患者VEGF表达水平增加，且与疾病活动性相关[9-12]，检测VEGF水平对疾病的病情判断有重要价值。本研究中，RA患者的VEGF水平显著高于正常人，且活动组VEGF水平高于缓解组，与上述研究结果一致。

VEGF又称血管通透因子，分子量34～42 kD，是血小板源生长细胞家族中的一员[13]。VEGF及其受体结合体是关键的血管生成调节系统之一[14-15]，VEGF所结合的受体形式多样，主要有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受体。缺氧是导致VEGF水平增加的重要因素，RA患者的关节腔是一种低氧状态，低氧刺激VEGF水平的增长，加重RA患者关节病变表现[16]。VEGF作用于内皮细胞，与其受体结合后加快细胞有丝分裂，促进血管通透性，发挥促进血管生成的作用，是加剧关节内、外病变的主要介质。在RA发生、发展过程中，VEGF起着关键作用。本研究结果显示，活动组VEGF与PLT、ESR、CRP、RF呈正相关，缓解组VEGF与PLT、ESR、CRP呈正相关。这些实验室指标能反映RA疾病活动性，由此判断VEGF可作为评价RA病情的客观指标，对判断RA病情活动性有重要临床参考价值。

RA属中医学“痹证”范畴，焦树德将RA命名为“尪痹”[17]。中医对RA的认识历史悠远，《素问·痹论篇》云：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”古代医家多认为RA发病以正虚为本，邪实为标。RA关键的病理变化是脾虚痰湿阻络，致气血瘀滞。本研究结合临床并参考《中药新药临床研究指导原则》[7]，选取RA脾虚湿盛、脉络痹阻证候，以关节肿胀、关节压痛、肢体困倦、纳食减少、口唇紫暗、舌暗苔腻等作为脾虚、湿盛、血瘀主要表现。通过本研究结果可见，活动组VEGF与关节肿胀、关节疼痛、肢体困倦、舌暗苔腻呈正相关，缓解组VEGF与关节肿胀、关节疼痛呈正相关，提示VEGF与中医症状之间密切关联。此外，PLT促进RA炎症反应[18]，也是中医血瘀表现的参考指标之一[19]。本研究结果显示，RA患者VEGF与PLT存在相關性，进一步说明VEGF的中医意义，可通过观察VEGF水平，为中医药治疗RA提供一定参考价值。

越来越多的研究证明，VEGF在RA发病中起到关键作用，如何以VEGF为切入点治疗RA成为当今研究的一大热点。本研究发现，RA患者VEGF与多种实验室指标呈相关性，说明VEGF可作为反映疾病活动性的实验室指标之一，可通过观察VEGF水平对RA患者病情以及临床用药疗效做出一定判断。VEGF作为滑膜血管新生的正性调节因子，由其引导的下游分子及通路是一个复杂的体系，如何通过抑制VEGF水平干预血管新生和血管翳进程，进而延缓RA疾病进展，是下一步研究的重点。

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收稿日期：2020-08-07;修回日期：2020-09-16

基金项目：国家临床重点专科中医风湿病科建设项目（财社

〔2013〕239号）;安徽省重点实验室建设项目（1306c083035）;安徽省教育厅2019年度高校拔尖人才培育资助项目（gxyq2019031）;安徽中医药大学2019～2020年度新安医学教育部重点实验室开放基金（2020xayx01）

作者单位：1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038;2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

通信作者：汪元 安徽省合肥市蜀山区梅山路117号，275527101@qq.com