结直肠息肉冷圈套切除术的临床应用进展

陈琳 毛立祺 吕宾

结直肠息肉是临床上的常见病和多发病，且发生率逐年上升。结直肠息肉特别是腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的癌前病变，而结肠镜下息肉切除可以降低结直肠癌的发病率和病死率[1]。结肠镜下息肉切除术在近几十年快速发展，根据息肉的大小、形态、部位及病理组织学类型常选用不同的切除方式。常见的方法大致可分为热息肉切除技术和冷息肉切除技术，前者包括热圈套息肉切除术（hot snare polypectomy，HSP）、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）以及热活检钳息肉切除术（hot biopsy polypectomy，HBP）；后者包括冷活检钳息肉切除术（cold biopsy polypectomy，CBP）、冷圈套息肉切除术（cold snare polypectomy，CSP）和冷EMR（cold snare endoscopic mucosal resection，CS-EMR）。常规的切除方式多采用电凝电切功能，因为其具有较高的完全切除率和可接受的不良事件发生率。但近年来CSP 因对于小息肉具有与HSP 相近的完全切除率和更低的延迟出血率而进入研究者的视线，在日本和西方国家得到广泛应用，我国也陆续开展了此方面的研究。因此，本文就CSP 的研究进展作一综述。

1 CSP 的优势与不足

CSP 与HSP 的不同之处在于它无需电凝：在采用圈套器将息肉及周边少许正常黏膜套住后，即可直接将病变勒除。病变勒除后，应彻底清洗黏膜缺损部位并仔细观察边缘黏膜是否存在可见的残留息肉组织，最后从病理学角度确定息肉切除的完整性。CSP 具有的明显优势是较低的延迟出血率、穿孔率以及更短的手术时间，研究显示其延迟出血率、穿孔率分别为0%～1.6%、0%～0.05%，明显低于HSP[2-4]。CSP 后的标本仅限于浅层黏膜下层（submucosal，SM），而HSP 可损伤至深层SM 甚至固有肌层，而深层SM 包含的血管直径较大、数量较多，因此HSP 的延迟出血及穿孔发生率较CSP 高。此外，与EMR 相比，CSP 的手术时间明显缩短，这可能与其无需黏膜下注射及准备电凝装置有关。另一个重要的评价指标为息肉完全切除率，息肉的不完全切除可能与结肠癌（间期癌）的发生有关。研究表明CSP 具有与HSP 相近的息肉完全切除率，分别为77.3%～98.2%和85.0%～98.5%[2，5-6]。Suzuki 等[7]评估和比较了HSP 和CSP 切除结直肠息肉的切除面积和深度，发现CSP 和HSP 均可成功切除90%以上小息肉的黏膜肌层（muscularis mucosa，MM），切除的标本中含有MM 组织与组织病理学阴性边缘显著相关。此外，CSP 后立即发生的黏膜缺损明显大于HSP，但CSP 后1 d 内的黏膜缺损逐渐减小，而HSP 则逐渐增大，一方面表明CSP 对结直肠肿瘤的侧缘具有足够的治愈性，甚至可以治疗重度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）；另一方面也表明了CSP的安全性。但是，CSP 也存在一些问题，有一项CSP 研究发现，直径为2～14 mm 的息肉CSP 切除标本中有27.8%不包含MM 组织[8]，这意味着较大的息肉在垂直边缘切除不完全；其他值得关注的方面可能是切除过程中圈套器嵌顿、出血导致创面模糊以及息肉外侧边缘的不确定性评估等。

2 CSP 的切除器材

圈套器类型可影响息肉完全切除率和延迟出血率。Horiuchi 等[9]比较了专用冷圈套器（如Exacto 冷圈套器）和传统圈套器的切除效果，发现专用冷圈套器的完全切除率明显高于传统圈套器（91%比79%），特别是对于直径8～10 mm 的扁平或带蒂息肉，专用冷圈套器的完全切除率更高（专用冷圈套器的类型详见表1）。另一项研究报道，细线（直径0.30 mm）圈套器的切除完整性明显高于粗线（直径0.47 mm）圈套器（90.2%比73.3%，P＜0.05）[10]。而对于使用抗凝剂的患者，专用冷圈套器损伤的黏膜下动脉明显少于传统圈套器，延迟出血率较传统圈套器更低[11]。因此，使用专用冷圈套器或细线圈套器应用于CSP 更适合。

表1 日本专用冷圈套器类型

3 CSP 的适用范围

3.1 结直肠无蒂小息肉（直径＜10 mm） 在结肠镜检查过程中直径＜10 mm 的息肉约占全部息肉的90%以上且大多数息肉恶性程度较低。最新的欧洲胃肠内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）临床指南指出，对微小息肉（直径≤5 mm）建议行CSP（高等质量证据，强烈推荐），不建议行CBP 切除，因为不完全切除的发生率很高；对于直径1～3 mm 大小的息肉，在技术上很难或不可能进行CSP 切除时，可以行CBP（中等质量的证据，强烈推荐）；而对于直径≤3 mm息肉，CSP 与CBP 的完全切除率几乎相同[12]。Park 等[13]报道了在直径≤3 mm 的息肉中，CBP 组的完全切除率为95.8%，CSP 组为92.6%，CBP 组的息肉组织回收率高于CSP 组；但是在直径＞3 mm 的息肉中，CBP 和CSP的完全切除率分别为86.8%和93.4%。Uraoka 等[14]用巨型冷活检钳分别对直径为1、2、3、4、5 mm 的息肉进行钳除，完全切除率分别为100%、100%、96%、88%和70%。因此，CBP 通常用于CSP 切除困难的微小息肉，尤其是直径≤3 mm 的息肉，而对于直径＞3 mm 的息肉，应优先考虑CSP。尽管目前缺乏HSP 和CSP 治疗安全性的对比研究，但仍建议对直径6～9 mm 大小的无蒂息肉行CSP 治疗（中等质量证据，弱推荐）[12]。

有研究显示，70%～80%的间期癌归因于结肠镜检查过程中遗漏的病变，而其中10%～27%则是由于息肉的不完全切除造成的，组织病理学阳性切缘是息肉复发的危险因素，因此，息肉完全切除率是息肉切除技术的主要观察指标[15]。Pohl 等[15]探究了临床实践过程中HSP的不完全切除率（incomplete resection rate，IRR），显示其受息肉大小和病理类型的影响，直径5～7 mm 和直径8～9 mm 息肉的IRR 分别是5.8%和9.4%；无蒂锯齿状腺瘤/息肉（sessile-serrated adenoma/polyps，SSA/P）的IRR显著高于普通腺瘤性息肉（31.0%比7.2%），好在大多数直径＜10 mm 的SSA/P 不包含HGD 或黏膜内癌（intramucosal cancer，Tis）。另一方面，Matsuura 等[16]使用附加的EMR 技术评估CSP 后残留的腺瘤组织，显示直径＜10 mm 息肉的IRR 为3.9%。一项比较HSP 和CSP的研究表明，直径4～9 mm 息肉使用CSP 和HSP 的完全切除率分别是98.2%和97.4%，两组的息肉回收率相似，分别是98%和99%，且切除的息肉大多为低度不典型增生的腺瘤[6]。Shinozaki 等[2]的荟萃分析结果也显示在息肉完全切除率和息肉回收率方面，CSP 和HSP 比较差异无统计学意义。虽然大量的文献报道表明CSP 是切除直径＜10 mm 息肉的一种安全而有效的技术[2，6，16]，但也有研究指出，EMR 在实现结肠息肉的完整切除方面明显优于CSP，且与EMR 组相比，CSP 组腺瘤性息肉的整体IRR 更高（8.5%比1.5%）[17]。电凝电切方式对EMR 后缺损边缘或底部残留病灶的热损伤可能有助于提高完全切除率。

3.2 结直肠无蒂息肉（直径≥10 mm） 最近，在没有黏膜下注射的分片冷圈套息肉切除术（piecemeal cold snare polypectomy，PCSP）或在黏膜下注射液体抬举病灶后进行分片冷圈套切除的分片冷EMR（piecemeal cold snare endoscopic mucosal resection，PCS-EMR）已被用于直径10～19 mm 无蒂结直肠息肉的切除。CSP 因具有不造成切除部位热损伤的特点所以通常无需黏膜下注射，但黏膜下注射可增强内镜下对息肉边缘的识别，更有利于大型无蒂扁平息肉的切除。Piraka 等[18]的一项回顾性研究对94 枚平均直径为22.3 mm 的息肉进行PCSEMR 和辅助使用冷活检钳钳除后，仅1 例患者出现需要内镜干预的术中出血，没有其他不良事件，并对72 枚息肉进行了随访，发现残留息肉占9.7%。Augusto 等[19]的前瞻性研究报道了PCSP 对43 枚直径为10～20 mmⅡa 和Ⅱb 型结直肠息肉的切除情况，均未出现术中出血及术后延迟出血。因此，需要进行前瞻性或随机试验来确定对于直径10～19 mm 息肉，黏膜下注射是否真正具有益处。在最近发表的一项直径＞10 mm 无蒂结直肠息肉冷圈套切除的系统评价和荟萃分析中显示，所有息肉的总复发率为4.1%，其中腺瘤的复发率为11.1%，而SSA/P 的复发率仅为1.0%，术中及延迟性出血的发生率分别为0.7%和0.5%，腹痛的发生率为0.6%，尚无穿孔发生[20]。以上研究均表明PCSP 或PCS-EMR 在切除结直肠大息肉方面可能会发挥一定的作用；但在直径≥10 mm 的息肉中，HGD 或Tis 的发生率明显升高[21]。在对74 枚直径≥10 mm 息肉和480 枚直径＜10 mm 息肉进行CSP 的比较中发现整体切除率为93.2%和100%，重度不典型增生率为8.1%和0.8%，组织病理学完全切除率为54.0%和72.7%，息肉复发率为5.4%和1.4%，因此不建议将CSP 用于直径≥10 mm 的息肉病变[21]。

目前国内外对于直径10～19 mm 结直肠无蒂息肉的冷圈套切除术的临床应用时有报道，但尚缺乏CSP 与HSP 在该息肉大小范围内的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。Gessl 等[22]的RCT 发现CSP 和HSP 的完全切除率分别为81.8%和80.9%，比较差异无统计学意义。在CSP 组中无并发症出现，HSP 组中有2例患者出血，1 例穿孔，1 例出现心肺并发症，虽然该研究建议对直径10～19 mm 的息肉使用冷圈套息肉切除术，但仍需要更多的RCT 研究来比较两者之间的切除效果。

3.3 其他类型 SSA/P 通常是非增生的扁平息肉，与周围正常黏膜不易区别，CSP 不适合用于切除直径＜10 mm的SSA/P。SSA/P 与BRAF 突变和CpG 岛甲基化子表型相关，并且被认为是具有微卫星不稳定性结肠癌的癌前病变。SSA/P 的结肠癌发生率为1.5%～20%[23]，因此应积极切除SSA/P。Gessl 等[22]发现SSA/P 的CSP 完全切除率低于HSP（77.2%比88.7%，P＜0.05），非锯齿状腺瘤（管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤）的完全切除率在CSP 和HSP 之间比较，差异无统计学意义，因此建议采用HSP 切除SSA/P；而对于直径10～19 mm 的SSA/P，PCSP 或PCS-EMR 因具有广泛切除息肉边缘的能力，亦可作为选择手段。Tutticci 等[24]的前瞻性研究中对163枚平均直径为17.5 mm 的SSA/P 进行PCS-EMR，2 例患者出现了少量的术后出血，但无需复查或入院，1 例患者出现了不明原因的腹痛，并在对134 枚息肉（82.2%）的154 d 随访中发现了1 例残留息肉组织。在Tate 等[25]对41 枚平均直径为15 mm 的SSA/P 进行PCSP 的前瞻性研究中，所有患者均没有发生明显的不良事件和复发等情况，这表明PCSP 或PCS-EMR 是切除大型SSA/P的一种安全而有效的方法。但也有研究指出，HSP 切除直径11～20 mm SSA/P 的切除率高于CSP（78.3%比66.7%）[22]，未来应进一步研究SSA/P 的最佳切除方式。除此之外，有研究表明CSP 的黏膜切除深度较HSP 浅，CSP 组中仅24%的息肉包含SM 组织，而HSP 组中包含SM 组织的息肉高达80%，尽管SM 浸润性癌在直径＜10 mm 结直肠息肉中占0.1%[7]，但CSP 并不适合用于SM 浸润性癌的治疗。

4 CSP 的安全性

手术并发症是判断手术安全性的重要指标。结直肠息肉切除术的并发症包括术中出血、术后延迟出血、穿孔及息肉切除术后综合征等。与HSP 相比，CSP 具有更好的安全性。在一项前瞻性多中心研究中，CSP 切除的1 015 枚直径＜10 mm 息肉的术后即刻出血率为1.8%，内镜下夹闭或注射肾上腺素均可成功止血[26]。随着我国心脑血管疾病的发病率日益增加，服用抗凝药物的患者也与日俱增。热息肉切除技术要求停抗凝药物5～7 d 后方可进行，但停药期间发生心脑血管事件的风险较高，而CSP 对于接受抗凝治疗的结肠息肉患者是一种出血风险较低的手术。研究显示，在HSP 与CSP 对70 枚结直肠息肉直径＜10 mm 的抗凝患者的RCT 中发现，HSP 的术中即刻出血率更高（23%比5.7%），且发生了需要内镜止血的术后延迟出血（14%比0%）[4]。Won 等[27]报道，对于服用双联抗血小板的患者，CSP 切除直径≤10 mm 息肉的术后延迟出血率为2.4%。这些数据均表明，服用抗凝药物的患者可以安全地使用CSP，且无需停止药物治疗。一项对80 例息肉直径≤8 mm 的患者进行的RCT 发现，CSP 和HSP 均未导致需要内镜干预的出血，但是HSP 组术后的腹部症状更常见（20.0%比2.5%）[28]。尽管CSP 可能导致更高的术中即刻出血发生率，但血流供应大多起源于黏膜层的毛细血管，在数秒内能自凝，在回顾了8 项研究的荟萃分析中均未报道出现穿孔事件[2]。CSP 的安全性优于HSP 的原因是因为其操作过程中无需电凝，对包含更多大血管的深层SM 的损害较小，从而降低了临床上发生出血、穿孔或息肉切除术后综合征的风险。

5 总结和展望

对于直径＜10 mm 尤其是直径4～9 mm 的结直肠息肉而言，CSP 可作为标准技术之一，具有与HSP 相近的完全切除率、较低的延迟出血率、穿孔率以及更短的手术时间，特别对于服用抗凝药物的患者，CSP 的出血风险较低。但是，CSP 不适合用于切除SSA/P 和SM 浸润性癌，未来应进一步研究SSA/P 的最佳切除方式。而对于直径10～19 mm 无蒂结直肠息肉，冷息肉切除技术的有效性和安全性尚需要更多高质量的临床研究提供证据。