逍遥散治疗肝郁脾虚型2型糖尿病共病抑郁障碍临床观察

张杰文 林 靖 季 兵

(广东祈福医院内分泌科，广东 广州 510000)

糖尿病是以糖代谢紊乱为特征的终身性代谢性疾病，可导致多种疾病，如情绪异常。据报道，糖尿病患者的抑郁焦虑风险是正常人群的2倍，约25%的糖尿病患者存在不同程度的抑郁状况[1]。糖尿病与抑郁焦虑之间可能存在一种双向关系，即糖尿病可增加抑郁焦虑的发病率，同时抑郁焦虑也增加糖尿病的患病风险[2]。2型糖尿病共病抑郁障碍可与中医学“消渴合并郁证”相对应。消渴与郁证之间有密切的联系，两者互为因果，多名中医学者认为此病病机为肝失疏泄，脾失健运，肝郁脾虚证为常见证型[3-5]。故治疗可从肝脾论治，以疏肝理气、健脾养阴为法。逍遥散是治疗郁证的名方，具有调和肝脾之效。本研究采用逍遥散治疗肝郁脾虚型2型糖尿病共病抑郁障碍46例，并与草酸艾司西酞普兰片治疗46例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2018年6月广东祈福医院内分泌科门诊2型糖尿病共病抑郁障碍患者92例，按照随机数字表法分为2组。治疗组46例，男21例，女25例；年龄43～89岁，平均(67.07±11.20)岁；糖尿病病程1～15年，平均(6.35±0.26)年；抑郁障碍病程1～26个月，平均(10.58±3.92)个月。对照组46例，男19例，女27例；年龄38～86岁，平均(72.31±10.13)岁；糖尿病病程1～18年，平均(5.62±0.46)年；抑郁障碍病程1～28个月，平均(10.06±4.28)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 2型糖尿病诊断依据《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]。抑郁障碍符合《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》[7]中的相关诊断标准。依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]辨证为肝郁脾虚证。主症：精神抑郁，多疑善忧，叹气，胁肋胀闷，神疲食少，咽喉异物感；次症：乳房胀痛，目眩，失眠，口燥咽干，往来寒热，大便时干时溏；舌脉：舌红，苔薄白，脉弦细或弦滑。至少主症2项+次症2项再加舌脉即辨证成立。

1.2.2 纳入标准 2型糖尿病共病抑郁障碍，且抑郁自评量表(SDS)[9]标准分≥53分，<72分(轻、中度抑郁)；血糖控制较为稳定；年龄18～90岁，男女性别不限；中医辨证为肝郁脾虚证；患者对本研究知情同意，并自愿参加。

1.2.3 排除标准 其他类型糖尿病者；过敏体质和对多种药物过敏者；哺乳期、妊娠期及有生育要求的妇女；合并严重疾病或糖尿病急性并发症、严重慢性并发症者；合并其他严重精神疾病者；智力或行为异常不能配合治疗者；依从性差，不能配合坚持服药或定期复查者。

1.3 治疗方法 2组均予2型糖尿病常规治疗。

1.3.1 对照组 予草酸艾司西酞普兰片(H.Lundbeck A/S，进口药品注册证号J20150120)，第1周初始用量为5 mg，每日1次口服；第2周加量至10 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加逍遥散治疗。药物组成：柴胡10 g，白芍10 g，当归10 g，白术10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，生姜3 g，薄荷10 g。以上药物均为培力(香港)健康产品有限公司生产的农本方等量颗粒剂，1剂，分早、晚2次温水冲服。

1.3.3 疗程 2组均1周为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.4 观察指标 ①血糖相关指标。分别于治疗前后采用全自动生化分析仪(型号UniCelDxl800，美国贝克曼库尔特有限公司)测定2组患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，采用糖化血红蛋白检测仪(型号DCAVantage，拜耳医药保健有限公司)检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。②皮质醇(COR)和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平。分别于治疗前后采用电化学发光法测定2组患者血清COR、ACTH水平。③抑郁评分。治疗前后分别采用SDS[9]、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)[10]对2组患者抑郁程度进行评价。SDS含20项内容，本研究使用标准分，标准分为20个项目的各个得分相加后×1.25后的整数部分，标准分总分为100分，<53分为正常，评分越高，抑郁程度越高。HAMD含24项内容，共76分，<8分为正常，评分越高，抑郁程度越高。④中医症状评分[8]。治疗前后主症精神抑郁、多疑善忧、叹气、胁肋胀闷、神疲食少、咽喉异物感按无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分；次症乳房胀痛、目眩、失眠、口燥咽干、往来寒热、大便不调按无、轻度、中度、重度分别记0、1、2、3分。⑤不良反应。治疗后使用抗抑郁药副反应量表(SERS)[10]评估2组患者药物副作用，分数越高越严重。

2 结果

2.1 2组治疗前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比较

由表1可见，治疗后2组FPG、2 hPG均较治疗前明显下降，且治疗组FPG水平低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，2组HbA1c水平与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，且2组组间比较差异也无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后血清COR、ACTH水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后血清COR、ACTH水平比较

由表2可见，治疗后2组血清COR、ACTH水平均较本组治疗前降低，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后SDS、HAMD评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后SDS、HAMD评分比较 分，

由表3可见，治疗后2组SDS、HAMD评分均较本组治疗前降低，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后中医症状评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医症状评分比较 分，

由表4可见，治疗后治疗组除乳房胀痛外，其余各中医症状评分和总分均较本组治疗前下降，且均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后对照组除咽喉异物感、乳房胀痛和往来寒热外，其余各中医症状评分和总分均较本组治疗前下降，比较差异均有统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组SERS评分比较 治疗后，治疗组SERS评分为(3.82±1.95)分，对照组为(6.51±2.06)分，治疗组SERS评分明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

目前，2型糖尿病共病抑郁障碍的发病机制尚未明确，存在各种学说，如下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴功能障碍学说、神经递质异常学说和炎症因子学说等。其中HPA轴功能障碍学说主要认为，血糖异常与抑郁障碍的联系主要在于HPA轴过度活化[11]。HPA轴过度活化导致COR过度分泌，一方面加重胰岛素抵抗，使血糖升高；另一方面，高水平COR可对HPA轴进行负反馈，诱发抑郁障碍行为的发生[12]。Furuse K等[13]通过动物实验证实，大鼠长期摄入COR可诱导抑郁样行为。另有研究发现，胰岛中的高水平COR可减少胰岛素分泌，外周组织中的COR可升高血糖，抑制胰岛素的降糖作用，降低机体对胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗[12，14]。此外，长期高血糖的应激状态可促使脑垂体分泌过量ACTH，ACTH刺激肾上腺皮质释放过量糖皮质激素，同时由于下丘脑室旁核(PVN)内糖皮质激素受体的表达减少，无法对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、ACTH进行负反馈调节，使ACTH升高，又刺激肾上腺分泌更多的糖皮质激素，加重胰岛素抵抗，诱导抑郁行为的产生[12]。

中医药在治疗2型糖尿病共病抑郁障碍方面具有显著的优势。中医药辨证施治2型糖尿病共病抑郁障碍是中医药治疗特色之一[15]。2型糖尿病共病抑郁障碍可与中医学“消渴合并郁证”相对应。古代中医未对“消渴合并郁证”的病因病机进行直接论述，但两者病因病机有相同之处。《灵枢·五变》曰“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌。血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”。《外台秘要》有载：“消渴病人，悲哀憔悴，伤也。”《儒门事亲·三消之说多从火断》有曰：“消渴一证，调之而不下……下之调之，而不减滋味。不戒嗜欲，不节喜怒，病已而复作，能从此三者，消渴亦不足忧矣。” 阐述了情志失调与消渴的关系。《内经》中首次论述了五气之郁。《古今医统大全·郁证门》载：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。”朱丹溪在《丹溪心法》中提出了“气、血、火、食、湿、痰”六郁之说，创立了六郁汤、越鞠丸等相应的治疗方剂。《景岳全书》曰：“凡五气之郁则诸病皆有，此因病而郁也。至情志之郁则总由乎心，此因郁而病也。”将情志之郁称为因郁而病，着重论述了怒郁、思郁、忧郁3种郁证的证治。《临证指南医案》中注意到精神治疗对郁证具有重要的意义，认为“郁证全在病者能移情易性”。结合上述条文，总结“消渴合并郁证”的共同病因为禀赋不足，饮食不节，情志失调，劳逸失调等；共同病机可归结为脏腑虚损，气机失调，兼见血瘀、火热、痰湿、食滞等，以脏腑虚损为本，气机失调及其兼证为标，病变脏腑与五脏均相关，病位主要在肝、脾。肝主疏泄，调畅气机和情志，促进脾胃运化功能。情志不舒，气机郁滞，久而化火，灼伤阴液，或气机郁结，肝失疏泄，横逆犯脾，脾失健运，痰湿内生，壅郁化热，化燥伤津，而见消渴或加重消渴诸症。而消渴患者气阴两虚，阴阳气血失衡，脏腑功能紊乱，加之消渴日久，患者心理压力大，思虑太过，情志失畅，则肝失疏泄，气机失调，郁结不畅，发为郁证。由此可见，肝郁脾虚为2型糖尿病共病抑郁障碍的主要病机，治宜疏肝理气，健脾养阴。逍遥散最早载于宋代《太平惠民和剂局方》，具有调和肝脾之效，方中柴胡疏肝解郁，条达肝气，为君药。白芍养血柔肝，敛阴缓急，当归养血和血，为血中气药，二者与柴胡同用，达补肝、和血、柔肝之效，共为臣药；薄荷、生姜、白术、茯苓、炙甘草为佐药，其中白术、茯苓、炙甘草健脾益气，所谓“土虚木乘”，健脾可使土实以御肝木，生化营血，再用生姜降逆和中，辛散达郁，薄荷疏散肝热。柴胡、炙甘草兼为使药，前者为肝经引经药，后者性平味甘，可调和诸药。诸药合用，肝脾同调，达疏肝理气、健脾养血之功。此方立法周全，组方严谨，在情志疾病的治疗方面使用甚广[16]。现代药理学研究表明，逍遥散组方中的柴胡等药可有效抗抑郁，调节血糖[17-18]；白芍提取物可通过影响中枢单胺类神经递质改善抑郁[19]；白术可有效改善抑郁症状[20]；当归提取物当归多糖能调节5-羟色胺水平，改善慢性应激模型小鼠抑郁行为[21]；薄荷提取物左旋薄荷酮有抗抑郁作用,可能与抑制HPA轴过度活化相关[22]。本研究中对照组选用的草酸西酞普兰片为5-羟色胺再摄取抑制剂，可通过调节5-羟色胺改善抑郁症状，但常见不良反应有焦虑、烦乱不安等精神性症状，恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干等胃肠道症状，以及嗜睡、头晕、多汗、性功能障碍、疲劳等。本研究结果显示，治疗后治疗组除乳房胀痛外，其余各中医症状如精神抑郁、多疑善忧、叹气等症状评分和总分均低于对照组(P<0.05)。治疗后2组FPG和2 hPG水平均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组FPG低于对照组(P<0.05)。治疗后2组HbA1c均较治疗前有下降趋势，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。HbA1c是血糖和血红蛋白相结合的产物，能反映近8～12周的血糖控制情况，变化时长约8～12周。由于本研究的研究周期为6周，研究周期较短，无法准确判定逍遥散对HbA1c的影响，若将研究的研究周期延长至8～12周，将更有利于分析逍遥散对HbA1c的影响。治疗后2组COR和ACTH水平均较本组治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。结合HPA轴功能障碍学说，考虑逍遥散可通过降低COR和ACTH水平，调节HPA轴，达到改善血糖、抑郁的效果。

此次研究还发现，治疗后2组SDS、HAMD评分均较本组治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。在不良反应方面，治疗组SERS评分明显低于对照组(P<0.05)。表明在常规抗抑郁药物治疗基础上加用逍遥散可减轻2型糖尿病共病抑郁障碍患者的临床症状，提高疗效[23]，减轻抗抑郁药带来的不良反应。治疗后，2组SDS、HAMD评分下降与COR和ACTH水平下降具有同向性，说明逍遥散改善抑郁症状的作用机制可能与抑制HPA轴亢进相关[24]。

综上所述，加用逍遥散治疗肝郁脾虚型2型糖尿病共病抑郁障碍，可有效改善患者血糖水平和抑郁症状，调节机体COR和ACTH水平，并减少抗抑郁药物所致的不良反应，作用机制可能与抑制HPA轴亢进有关，为2型糖尿病共病抑郁障碍的中医药治疗提供了一定的临床依据。