消萎汤辨证加味联合叶酸治疗胃癌前病变疗效分析

贾明璐，赵晶珂，陈雪平，田会东，王辙远，王 瑞

(漯河市中心医院药学部，漯河 462000)

胃癌为常见消化系统恶性肿瘤，慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生再到胃癌是其发展过程，其发生与叶酸缺乏、幽门螺杆菌感染、胆汁反流等多种因素相关，且临床治疗效果较差[1]。因此，对胃癌进行预防，减少胃癌的发生十分必要。胃癌前病变可控，及时对胃癌癌前病变进行有效治疗，有助于预防胃癌和减少胃癌的发生[2]。叶酸参与维护DNA甲基化状态、抑制癌基因表达、诱导胃癌前病变细胞凋亡，其在胃癌前病变治疗中的应用效果得到多项研究的认可。有研究认为，叶酸与其他药物联合应用疗效更佳[3]。近年来，中医药在胃癌癌前病变治疗中取得了较大进展[4]。本研究采用消萎汤辨证加味联合叶酸治疗胃癌前病变，观察其疗效和安全性，以及其对肿瘤标志物水平、血清胃泌素、胃动素水平以及症状的影响，旨在为消萎汤辨证加味联合叶酸在胃癌前病变和预防胃癌发生干预中的应用提供参考依据，具体研究方法和结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2019年10月本院收治的经胃镜活检病理证实为胃癌前病变的患者150例为研究对象。依据随机数字表法，将胃癌前病变患者150例分为联合组(n=75)和叶酸组(n=75)。本研究经过本院医学伦理会审核并批准，胃癌癌前病变患者150例均签署了知情同意书。两组性别、年龄、病程、萎缩病理分级等基线资料比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

纳入标准：① 符合中国慢性胃炎共识意见(2017，上海)[5]中慢性萎缩性胃炎标准且伴肠上皮化生和不典型增生者。② 经胃镜病理检查证实，存在胃痛、食欲不振、嗳气等症状者。③ 中医辨证为胃阴不足、脾胃湿热、脾胃虚弱、肝胃不和或胃络瘀血者。④ 性别不限，年龄20～75岁，自愿入组。

排除标准：① 1个月内经铋剂、抑酸药物、抗菌药物等干预者。② 合并其他消化系统疾病、甲状腺功能异常、炎症性疾病、哮喘或硬皮病者。③ 合并心脏、肾脏、肺、肝脏等重要脏器功能不全者。④ 妊娠或哺乳期女性。⑤ 有精神异常、语言功能异常等沟通障碍者。

1.2 治疗方法

两组均服用叶酸片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215，规格5 mg)，口服，5 mg/次，tid,连续治疗6个月。联合组在接受叶酸治疗的同时，给予消萎汤辨证加味治疗。依据文献[6]，消萎汤药方为三七、党参、白芨各12 g，以及蒲黄、三棱、莪术各9 g；合并脾胃虚弱患者加黄芪9 g、大枣15 g、高良姜12 g、砂仁9 g；合并肝胃不和患者加柴胡 9 g、川楝子9 g、香附12 g；合并胃阴不足患者加沙参12 g、生地12 g、麦冬15 g；合并脾胃湿热患者加黄连9 g、浙贝母15 g、乌贼骨9 g；合并胃络瘀血患者加延胡索12 g、五灵脂10 g。药物均由漯河市中心医院中药房提供，1剂/天，加水3碗煎为1碗，煎3次，混合一起后均分，早中晚各服用1次，连续治疗6个月。

1.3 观察指标和检测方法

1.3.1疗效评价

疗效评价标准[7]：① 治愈：患者的症状和体征均消失，腺体萎缩、异型增生和肠上皮化生均正常，胃黏膜慢性炎症出现好转，中医证候积分减少≥95%。② 显效：患者的症状和体征基本消失，腺体萎缩、异型增生和肠上皮化生基本正常，胃黏膜慢性炎症出现好转，中医证候积分减少≥70%。③ 好转：患者的症状和体征均改善，腺体萎缩、异型增生和肠上皮化生均增强，胃黏膜慢性炎症有好转，中医证候积分减少≥30%。④ 无效：患者的症状、体征、胃镜检查、病理检查结果无改善甚至出现恶化，中医证候积分减少至30%以下。其中治愈、显效和好转均计入总有效率。

1.3.2血清学指标检测

两组治疗前、治疗1、3和6个月均取空腹静脉血5 ml检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA19-9)、糖类抗原125(CA125)、胃泌素和胃动素水平，将获取的血液标本置于肝素抗凝管中，转速3500 r/min(半径3 cm、4 ℃)离心5 min，分离血清并在-20 ℃低温冰箱冷藏待测；血清CEA、CA19-9、CA125水平检测均采用电化学发光免疫分析法，采用E 601电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒(罗氏公司)；血清胃泌素和胃动素水平检测均采用酶联免疫吸附法，采用FAME全自动酶联免疫分析系统及其配套试剂盒(瑞士Hamilton公司)，检测操作严格按照仪器和试剂盒说明书指导进行。

1.3.3胃镜下黏膜改变评分

两组治疗前、治疗1、3和6个月均进行萎缩、肠上皮化生、异型增生积分评估。① 萎缩：0分为胃固有腺体未出现减少；1分为胃固有腺体减少在1/3内；2分为胃固有腺体减少在1/3～2/3内；3分为胃固有腺体减少超过2/3。② 肠上皮化生：0分为未出现肠上皮化生；1分为肠上皮化生表面上皮或腺体占黏膜全长的1/3以内；2分为肠上皮化生表面上皮或腺体占黏膜全长1/3～2/3；3分为肠上皮化生表面上皮或腺体占黏膜全长超过2/3。③ 异型增生：0分为未出现异型增生；1分为有细胞异型增生，但不明显；2分为有较明显的细胞异型增生；3分为有十分明显的细胞异型增生。

1.3.4安全性分析

治疗期间对患者肝肾功能进行常规监测，并对血液、尿液和大便进行常规检查，观察患者用药期间不良反应，统计两组不良反应发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效比较

与叶酸组比较，联合组治疗有效率提高，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较 n=75

2.2 两组治疗前后血清指标比较

两组治疗前血清CEA、CA19-9、CA125、胃泌素、胃动素水平比较，无统计学差异(P>0.05)。与叶酸组比较，联合组治疗1、3和6个月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃动素水平增加，具有统计学差异(P<0.05)。与同组治疗前比较，联合组治疗1、3和6个月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃动素水平增加；叶酸组治疗3和6个月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃动素水平增加，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清指标比较

2.3 两组治疗前后萎缩、肠上皮化生、异型增生症状变化比较

治疗有效率提高，治疗1、3和6个月的萎缩、肠上皮化生、异型增生积分均降低，具有统计学差异(P<0.05)。与同组治疗前比较，联合组治疗1、3和6个月的萎缩、肠上皮化生、异型增生积分均降低；叶酸组治疗3和6个月的萎缩、肠上皮化生、异型增生积分均降低，具有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后萎缩、肠上皮化生、异型增生积分变化比较 分

2.4 两组安全性分析比较

两组患者治疗期间肝肾功能监测结果以及血液、尿液和大便常规检查结果均无明显异常，治疗期间均未出现明显不良反应，治疗安全性均良好。

3 讨论

胃癌在世界范围内发病率居于恶性肿瘤疾病的第2位，是严重威胁人类健康和生命安全性的恶性肿瘤疾病。慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生和不典型增生至癌变是胃癌的致病过程，目前胃癌的治疗效果及预后仍较差。胃癌癌前病变可控，通过对萎缩、肠上皮化生、异型增生等胃癌前病变的积极有效干预,有助于胃癌的预防，可减少胃癌的发生[8-10]。本研究中，胃癌前病变患者的萎缩、肠上皮化生积分多数为2分甚至3分，而异型增生积分也在1分和2分居多，而血清CEA、CA19-9、CA125水平较高，血清胃泌素、胃动素水平较低，患者病情较为严重，可进一步发展为胃癌而影响患者健康甚至生存预后。因此，改善胃癌前病变病情，提高其疗效对减少胃癌发生和改善患者病情预后均具有重要意义。

叶酸缺乏与一些肿瘤的发生有关。叶酸是水溶性维生素，可参与DNA甲基化从而抑制致癌基因表达并促进肿瘤病变细胞凋亡[11-12]。采用叶酸治疗有助于逆转胃癌前病变和胃癌，从而达到有效治疗目的；在胃癌前病变干预中的应用取得一定疗效，可阻滞胃癌癌前病变发生癌变，从而降低胃癌发病率[13-15]。本研究中，叶酸治疗胃癌前病变的有效率达88.00%，且可有效缓解萎缩、肠上皮化生、异型增生症状，降低肿瘤标志物浓度，提高胃肠激素水平，预防癌变的同时可改善胃功能，且治疗期间无明显不良反应，安全性和可行性均良好。

亦有研究将叶酸治疗与其他干预方法联合应用治疗胃癌前病变，取得了较好的疗效，其中联合中医药干预是有效治疗的方案之一[16-17]。中医学认为胃癌前病变属于“痞满”“胃脘痛”范畴，其主要病理机制为脾胃虚弱、胃阴胃气不足、气滞血瘀、脾失健运、水谷运化失调、气血俱损，其脾胃亏虚导致血瘀内阻，患者胃壁黏膜失养萎缩，因此其治疗以活血化瘀、补中益气为主，多种中药治疗胃癌前病变可有效改善临床症状，减少胃癌的发生[18]。消萎汤为慢性胃炎等胃病用药，其中的三七、三棱、莪术、蒲黄活血化瘀，白芨活血生肌，达到活血化瘀效果；而党参健脾益气，诸药合用共奏健脾、益气、和胃、活血、养胃之功效[6,19]。本研究亦采用消萎汤辨证加味联合应用叶酸治疗胃癌癌前病变，结果显示，相对单纯叶酸干预，消萎汤辨证加味联合叶酸治疗胃癌癌前病变的有效率提高，血清CEA、CA19-9、CA125水平以及萎缩、肠上皮化生、异型增生积分降低，胃肠激素水平增加，可快速有效地改善胃功能并缓解临床症状，预防癌变的发生；治疗期间未出现明显不良反应。消萎汤辨证加味联合叶酸是治疗胃癌癌前病变安全有效的方案，其机制可能是在叶酸抑制致癌基因表达和促进癌细胞凋亡预防癌变的基础上，消萎汤有着活血化瘀和健脾益气的功效，两药联合可有效治疗胃癌前病变；辨证加味治疗可根据具体辨证分型添加相应药物进行治疗，标本兼治，整体治疗可全面有效改善病情，预防胃癌的发生。

综上所述，消萎汤辨证加味联合叶酸应用于胃癌前病变具有良好的可行性和安全性，可有效降低肿瘤标志物水平，提高血清胃泌素、胃动素水平，控制胃癌前病变病情，而且治疗干预安全可靠、简便易行，可在临床推广应用，以期提高胃癌前病变治疗水平并减少胃癌的发生。