头孢硫脒在4种常用输液中的稳定性考察

刘 艳，吕 萌

(1 河南省省立医院药学部，郑州 450000；2 郑州大学附属儿童医院药学部，郑州 451161)

头孢硫脒是我国首个自主研发的、用于临床的头孢菌素类化合物，属于第1代头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用[1]。其对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于敏感菌导致的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、心内膜炎及败血症。

注射用头孢硫脒不良反应主要累及皮肤及其附件、全身、消化系统、神经系统等[2]。2015年原国家食品药品监督管理总局发布的第69期《药品不良反应信息通报》提示，关注注射用头孢硫脒引起的过敏性休克及儿童用药风险[3]。头孢硫脒与部分输液配伍稳定性较差，随着放置时间的增加，可产生具有过敏原性的杂质，这可能是其药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)发生的原因之一[4]。本文研究了注射用头孢硫脒在5～15 mg/ml浓度范围内与临床常用的0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后放置24 h内的稳定性，以期为临床安全、合理使用注射用头孢硫脒提供参考。

1 材料

1.1 仪器

Nexera XR高效液相色谱系统、SPD-20A紫外检测器(日本岛津公司)；FA1104分析电子天平(上海上平仪器有限公司)；雷磁PHS-3C型pH计(上海仪电科学仪器股份有限公司)。

1.2 药品与试剂

标准品：头孢硫脒标准品(中国食品药品检定研究院，批号130523-201203，纯度99.0%)；实验用药品：注射用头孢硫脒(广州白云医药集团药股份有限公司白云山制药总厂，批号3192049，规格0.5 g)、5%葡萄糖注射液(河南科伦药业有限公司，批号A19072902A，规格500 ml∶25 g)、10%葡萄糖注射液(安徽丰原药业股份有限公司，批号190130127，规格250 ml∶25 g)、0.9%氯化钠注射液(安徽丰原药业股份有限公司，批号190729125，规格250 ml∶2.25 g)、5%葡萄糖氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号C119061602-1，规格250 ml∶葡萄糖12.5 g+氯化钠2.25 g)；其他试剂及用品：乙腈为色谱纯，无水磷酸氢二钠、枸橼酸为分析纯，超纯水为实验室自制。

2 方法与结果

2.1 头孢硫脒标准品溶液的配制

精密称定头孢硫脒标准品125.0 mg加蒸馏水溶解，转移，置于5 ml量瓶中稀释定容至刻度。

2.2 头孢硫脒模拟临床配伍溶液的配制

通过前期调查得知本院静脉用药调配中心注射用头孢硫脒常用配置浓度为4～15 mg/ml，临床常用输液为5%葡萄糖、10%葡萄糖、0.9%氯化钠、5%葡萄糖氯化钠注射液。分别精密称定注射用头孢硫脒0.25、0.25和0.375 g，用2 ml 0.9%氯化钠注射液溶解后，分别转移至50、25和25 ml量瓶中，用以上4种注射液定容，制得注射用头孢硫脒浓度为5、10和15 mg/ml配伍溶液。

2.3 色谱条件

分析柱：Intersil ODS-3 C18色谱柱(150 mm×4.6 mm，5 μm，日本岛津有限公司)；流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠2.760 g与枸橼酸1.291 g，加水溶解并稀释到1000 ml)-乙腈(80∶20)；柱温：30 ℃；检测波长：254 nm；进样量：10 μl。

2.4 方法学考察

2.4.1标准曲线的绘制

取“2.1”项下头孢硫脒标准品溶液，用超纯水依次稀释至浓度为25.0、20.0、12.5、10.0、6.25、5.0、3.125和1.56 mg/ml的标准品溶液，取100 μl用超纯水稀释至1000 μl，按“2.3”项下色谱条件进行测定，记录色谱图。以相应色谱峰面积(x)为横坐标，浓度(y)为纵坐标，进行线性回归，得到回归方程y=7×10-7x+0.384 8(r2=0.999 2)，线性范围：0.156～2.5 mg/ml。

2.4.2精密度试验

取“2.1”项下头孢硫脒标准品溶液，以超纯水分别配制成理论质量浓度为3.125、6.25和12.5 mg/ml的溶液各3份，配置后即按照“2.3”项下色谱条件进样，代入线性回归方程求得测量浓度，以测量浓度的相对标准偏差(RSD)反映精密度。每日各检测1次，共检测3天，计算批内及批间精密度。见表1。

表1 头孢硫脒的精密度、准确度试验结果

2.4.3准确度试验

取“2.1”项下头孢硫脒标准品溶液，以超纯水分别配制成理论质量浓度为3.125、6.25和12.5 mg/ml的溶液各5份，配制后即按照“2.3”项下色谱条件进样，代入线性回归方程求得测量浓度，以回收率反映准确度。见表1。

2.5 配伍稳定性试验

2.5.1相对百分含量测定

注射用头孢硫脒与4种常用输液制得的配伍溶液放置在(25±1) ℃、不避光的条件下，于0、1、2、4、6、8、12和24 h时，取配伍溶液100 μl，用相应配伍注射液稀释至1000 μl。按照“2.3”项下色谱条件进样测定，记录色谱峰面积，通过外标法计算配伍溶液头孢硫脒含量。以配伍溶液0 h的头孢硫脒含量为100%，计算配伍溶液中不同时间点头孢硫脒的相对百分含量变化，见表2。由表2可见，在 8 h 内，头孢硫脒与5%葡萄糖、10%葡萄糖、0.9%氯化钠、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍(浓度5～15 mg/ml)中头孢硫脒相对百分含量变化为95.40%～102.44%，符合国际上常用的输液化学稳定性标准(>95%)[5]，提示头孢硫脒与该4种常用输液浓度在5～15 mg/ml、8 h内的配伍输液化学稳定性良好。在12 h内，头孢硫脒与10%葡萄糖、0.9%氯化钠及5%葡萄糖氯化钠注射液(浓度5～15 mg/ml)配伍溶液中头孢硫脒相对百分含量>95%，配伍稳定性良好。头孢硫脒与5%葡萄糖注射液配伍，浓度为5 mg/ml时，在12 h内相对百分含量>95%；浓度为10～15 mg/ml时，在8 h内相对百分含量>95%，在12和24 h时间点相对百分含量<95%，表示其配伍溶液稳定性较差。在24 h范围内，仅有浓度为5 mg/ml的头孢硫脒与0.9%氯化钠相对百分含量>95%，配伍溶液稳定性良好，其余配伍溶液稳定性均较差。

表2 注射用头孢硫脒与4种常用输液配伍前后的含量变化 %

2.5.2pH测定

在不同时间点取适量上述配伍溶液，测定pH。不同时间点配伍溶液的pH在3.83～5.16(见表3)，各组配伍溶液pH随着放置时间延长而呈现降低的趋势。

表3 注射用头孢硫脒与4种常用输液配伍前后的pH变化

(续表)

3 讨论

随着注射用头孢硫脒在临床的广泛应用，其不良反应报道日益增多。头孢硫脒ADR可能是由部分杂质引起[5]，如生产过程中引入的外源性杂质，或生产、贮存、使用过程中产生的内源性的高分子杂质[6]，以及与部分输液配伍不稳定从而降解产生的杂质[7-9]。邹明等[10]采用高效液相色谱法(HPLC)研究了注射用头孢硫脒与0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠注射液的配伍稳定性。结果表明，放置6 h内，8 mg/ml的注射用头孢硫脒与上述4种输液配伍稳定性较好。王映辉等[11]采用紫外分光光度法测定注射用头孢硫脒与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液配伍稳定性。研究发现，8 mg/ml的注射用头孢硫脒与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液在6 h内配伍稳定，但是与10%葡萄糖注射液配伍放置2 h后，吸收曲线图谱发生明显变化，考虑其转化为其他物质，配伍溶液不稳定。何建平等[12]采用HPLC含量测定法分别考察了头孢硫脒与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液的配伍稳定性，结果发现，上述配伍溶液在25 ℃下头孢硫脒浓度为4 mg/ml时放置8 h内稳定性较好。

本研究通过前期调研[4]，研究了注射用头孢硫脒与0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠注射液配伍浓度为5、10和15 mg/ml、放置24 h内的稳定性。结果表明，在5～15 mg/ml浓度范围内，与上述4种输液配伍放置8 h内的化学稳定性良好。在12 h内，头孢硫脒与10%葡萄糖、0.9%氯化钠、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍稳定性良好；与5%葡萄糖配伍，浓度为10～15 mg/ml时，配伍稳定性较差。在24 h范围内，仅5 mg/ml的头孢硫脒与0.9%氯化钠配伍溶液稳定性良好。其原因可能为头孢硫脒配伍溶液稳定性不仅与放置时间有关，还与配伍溶液浓度、配伍用注射液种类有关。此外，头孢硫脒与注射液配伍后，其稳定性容易受温度影响，在37 ℃、45 ℃条件下，稳定性变差；配伍溶液对光照、pH不敏感[13]。本研究中，头孢硫脒各组配伍溶液pH随着放置时间延长而略有降低，范围在3.83～5.16，考虑pH不是影响头孢硫脒配伍溶液稳定性的因素。本研究结果提示，浓度在 5～15 mg/ml，头孢硫脒与0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠注射液配伍时，放置8 h内配伍稳定。提示在临床常见配伍环境下(室温不避光)，头孢硫脒浓度不宜过高，应现配现用，从而减少过敏原性杂质的产生，降低不良反应发生率。

由于本实验存在某些局限性，如头孢硫脒与输液配伍稳定性的因素还可能受输液容器材质的影响；本实验采用量瓶进行供试溶液的配制，对输液容器的材质影响未做研究。此外，由于条件限制，本实验未对配伍溶液产生的杂质作进一步的定性、定量分析。因此，头孢硫脒不良反应发生的影响因素仍需进一步进行临床研究。