桉柠蒎肠溶软胶囊辅助治疗慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析

徐寅鹏，张海龙，周 鹏，孟 菲*

(1 郑州市第九人民医院，郑州 450000；2 河南省中医药大学第一附属医院，郑州 450000)

桉柠蒎肠溶软胶囊是临床常用的强效黏液溶解性祛痰药物，是由桃金娘科桉属、松科松属等多种植物提取物制成的中成药，临床多用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺部感染、支气管扩张等患者，可恢复患者黏液纤毛系统功能、修复机体的防御机制。将黏液稀释后，可降低黏滞度，用于治疗气道的炎性反应[1]。COPD是呼吸内科常见疾病，是由有害物质引起的异常炎症反应。患者因气管细菌或病毒感染，导致支气管黏性分泌物增加，造成肺通气功能障碍。患者临床主要表现为咳嗽、咳痰、气喘、发热等，主要是以促进患者排痰、提高血氧饱和度的方式进行治疗[2]。随着桉柠蒎肠溶软胶囊在临床上的广泛使用，近年来有文献报道了其辅助治疗COPD患者的有效性，但试验的质量不一，缺乏系统评价。本研究使用循证医学方法，系统地评价桉柠蒎肠溶软胶囊对COPD的临床辅助治疗疗效和不良反应发生率，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略

使用计算机对外文数据库进行检索，包括Embase、Cochrane Library、PubMed；中文数据库检索包括中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)。中文检索词为“桉柠蒎肠溶软胶囊”“切诺”“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”；英文检索词为“Eucalyptol Limonene and Pinene Soft Capsule”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“COPD”，并用自由词和主题词结合检索，追溯纳入文献里引用的参考文献，检索时间设定为各个数据库从建立到2020年4月。以CNKI为例，具体检索策略见图1。

图1 CNKI检索策略

1.2 纳入标准

① 研究类型为桉柠蒎肠溶软胶囊辅助治疗COPD的随机对照临床试验。② 研究对象为年龄≥18岁的COPD患者，性别和种族不限，诊断标准参照中华医学呼吸病分会制定的《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》[3]。③ 干预措施：对照组患者给予常规抗感染、解痉、抗炎等治疗；试验组患者给予常规治疗及桉柠蒎肠溶软胶囊辅助治疗。④ 结局指标：总有效率、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、第1 s用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC和不良反应发生率。

1.3 排除标准

① 综述性质的研究。② 重复报道的研究。③ 仅有摘要的研究。④ 采用非随机方法分组的临床对照研究。⑤ 不符合COPD诊断标准的研究。⑥ 原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据的研究。⑦ 数据合并混乱的研究。⑧ 非中、英文文献的研究。⑨ 患者同时合并支气管扩张、哮喘、肺结核等其他疾病的研究。⑩ 患者在入组前已经针对COPD进行治疗的研究。

1.4 文献筛选

文献提取时由2名独立研究者筛选文献，首先阅读标题、摘要、关键词。如果为随机对照临床试验，则阅读全文；如果存在意见不一致，可以讨论进行解决，或者由第3名外部研究者裁定分歧。采用Note Express v2.7版本软件进行文献的筛选和查重。

1.5 资料提取

根据预先设计的纳入标准和排除标准制作资料提取表，利用Note Express v2.7版本软件和办公软件Excel提取管理研究资料。提取的研究资料：① 纳入研究的基本信息：第一作者、研究类型、研究对象的基线特征、治疗组和对照组纳入病例数。② 具体干预措施细节：干预的药物、剂型、给药途径。③ 主要结局指标：总有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、不良反应发生率。④ 偏倚风险评价的关键要素。

1.6 纳入研究偏倚风险的评价

由上述2名独立评价员按照Cochrane干预措施系统评价手册[4](Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)对随机对照试验(RCT)的偏倚风险评估工具进行评价，主要包括7个方面的内容：① 随机分配序列的生成。② 分配隐藏。③ 对受试者和研究人员施盲。④ 对结果评估员施盲。⑤ 结果数据不完整。⑥ 选择性结果报告。⑦ 其他偏倚。临床试验采取随机分配且分配方式隐藏、对受试者和研究者以及结果评价者实施盲法、结果数据完整且无抄袭等情况均可评为“低偏倚风险”，反之则为“高偏倚风险”，未提及可视为“偏倚风险不确定”，由此对研究质量进行判断。

1.7 数据统计分析

利用Excel 2010版导出所有需要的数据进行整理，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.3软件进行Meta分析。计数资料二分类变量用比值比(OR)为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%置信区间(CI)估计；计量资料连续性变量用均数差(MD)和95%CI表示；各纳入研究结果间采用χ2进行异质性检验，当P≥0.1、I2≤50%时，异质性检验结果无统计学差异，则Meta分析采用固定效应模型进行合并分析；反之若P<0.1、I2≥50%时，异质性检验结果有统计学差异，先分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若亚组分析的研究间存在统计学异质性而无临床异质性时，可采用随机效应模型进行分析；如果组间异质性过大或存在临床异质性时，采用描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。P<0.05为具有统计学差异。拟采用“漏斗图”评价纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据纳入标准初次检索数据库录入相关文献68篇，其中CNKI 31篇、CBM 7篇、VIP 10篇、万方数据库20篇，均为中文文献，剔除重复录入的36篇文献后剩余32篇。阅读文献题目、摘要、关键词，排除9篇后初步筛选剩余23篇，阅读全文后剔除不符合所设定纳入标准的8篇文献，最终纳入15项RCT，共有1583例患者。本次研究未检索到英文文献。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的15篇文献中包含了1583例患者，其中对照组783例，试验组800例。在纳入的15篇文献中，有8篇具有总有效率指标，有6篇具有FVC指标、有9篇具有FEV1指标、有7篇具有FEV1%指标、有9篇具有FEV1/FVC指标。见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的15项RCTs中，所有文献均提及RCT的方法，其中3项研究[6,10,12]采用“随机数字表法”；1项研究[7]采用“使用计算机随机数字生成器”；1项研究[6]分配隐藏，所有研究均没有实施盲法。有10篇报道[6,8,10-14]提及不良反应发生率，但未做意向性分析且未采取措施保证受试者依从性。15篇文献均未报告退出、失访病例，无意向性分析。结果见表1，纳入研究偏倚风险见图3和4。

图3 偏倚风险条形图

图4 纳入研究的偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1总有效率

8项RCTs具有总有效率指标，共有730例患者；各研究间无异质性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型，试验组的总有效率高于对照组[OR=5.74，95%CI(3.59，9.19)，(P<0.05)]。见图5。

图5 桉柠蒎肠溶胶囊治疗CODP总有效率的森林图

2.4.2肺功能FVC改善情况

6项RCTs具有肺功能FVC改善情况指标，共有687例患者；各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型，试验组患者的肺功能FVC改善情况优于对照组[MD=0.28，95%CI(0.08，0.48)，P<0.05]。本研究依据疾病进展期不同，将桉柠蒎肠溶软胶囊对患者肺功能FVC的改善情况进行相应的亚组分析。其中有4篇文献针对急性期COPD患者，异质性检验结果显示研究间存在异质性(P=0.0006,I2=83%)；采用随机效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FVC改善情况优于对照组，具有统计学差异[MD=0.39，95%CI(0.19，0.59)，P<0.05]。2篇文献针对稳定期COPD患者，异质性检验结果显示研究间无异质性(P=0.58,I2=0%)，采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FVC改善情况相较于对照组，无统计学差异[MD=0.04，95%CI(-0.11，0.20)，P>0.05]。见图6。

图6 桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD改善肺功能FVC的森林图

2.4.3肺功能FEV1改善情况

9项RCTs具有肺功能FEV1改善情况指标，共有912例患者；各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型，两组患者的肺功能FEV1改善情况高于对照组[MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P<0.05]。见图7。

图7 桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD改善肺功能FEV1的森林图

本研究依据疾病进展期不同，将桉柠蒎肠溶软胶囊对患者肺功能FEV1的改善情况进行相应的亚组分析。其中有4篇文献针对急性期COPD患者，异质性检验结果显示研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=93%)；采用随机效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1改善情况优于对照组，具有统计学意义[MD=0.45，95%CI(0.18，0.72)，P<0.05]。5篇文献针对稳定期COPD患者，异质性检验结果显示研究间无异质性(P=0.84,I2=0%)；采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1改善情况相较于对照组，无统计学差异[MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P>0.05]。

2.4.4肺功能FEV1%改善情况

7项RCTs具有肺功能FEV1%改善情况指标，共有736例患者；各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=90%)，采用随机效应模型，试验组患者的肺功能FEV1%改善情况高于对照组[MD=5.83，95%CI(1.92，9.75)，P<0.05]。本研究依据疾病进展期不同，将桉柠蒎肠溶软胶囊对患者肺功能FEV1%的改善情况进行相应的亚组分析。其中有3篇文献针对急性期COPD患者，异质性检验结果显示研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=96%)；采用随机效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1%改善情况优于对照组，具有统计学差异[MD=10.27，95%CI(2.76，17.79)，P<0.05]。4篇文献针对稳定期COPD患者，异质性检验结果显示研究间无异质性(P=0.75,I2=0%)，采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1%改善情况高于对照组，具有统计学差异[MD=2.67，95%CI(0.75，4.59)，P<0.05]。见图8。

图8 桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD改善肺功能FEV1%的森林图

2.4.5肺功能FEV1/FVC改善情况

9项RCTs具有肺功能FEV1/FVC改善情况指标，共有934例患者；各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=91%)，采用随机效应模型，两组患者的肺功能FEV1/FVC改善情况优于对照组[MD=5.79，95%CI(2.65，8.92)，P<0.05]。本研究依据疾病进展期不同，将桉柠蒎肠溶软胶囊对患者肺功能FEV1/FVC的改善情况进行相应的亚组分析。其中有5篇文献针对急性期COPD患者，异质性检验结果显示研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=91%)；采用随机效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1/FVC改善情况优于对照组，具有统计学差异[MD=8.50，95%CI(4.89，12.11)，(P<0.05)]。4篇文献针对稳定期COPD患者，异质性检验结果显示研究间无异质性(P=0.57,I2=0%)。采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的肺功能FEV1/FVC改善情况优于对照组，具有统计学差异[MD=2.21，95%CI(0.38，4.04)，P<0.05]。见图9。

图9 桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD改善肺功能FEV1/FVC的森林图

2.4.6不良反应发生率

7项RCTs记录有不良反应的发生，共有695例患者；各研究间无异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型，试验组患者的不良反应发生率相较于对照组，无统计学差异[OR=0.94，95%CI(0.53，1.67，(P>0.05)]。本研究依据疾病进展期不同，将桉柠蒎肠溶软胶囊的不良反应发生率进行相应的亚组分析。其中有3篇文献针对急性期COPD患者，异质性检验结果显示研究间存在异质性(P=0.84，I2=0%)；采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的不良反应发生率相较于对照组，无统计学差异[MD=0.90，95%CI(0.40，2.04)，P>0.05]。4篇文献针对稳定期COPD患者，异质性检验结果显示研究间无异质性(P=0.96,I2=0%)；采用固定效应模型合并后，结果显示，试验组患者的不良反应发生率相较于对照组，无统计学差异[MD=0.97，95%CI(0.43，2.19)，P>0.05]。见图10。

图10 桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD不良反应发生率的森林图

2.4.7敏感性分析

采用随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析的结果基本一致，提示敏感性较高、结果稳定性良好。

2.4.8发表偏倚

对桉柠蒎肠溶软胶囊辅助治疗COPD的总体有效率进行发表偏倚分析，散点分布95%CI内的顶部和中部，左右两侧基本对称；结合Egger’s检验结果(t=2.32，P=0.059)，提示纳入研究存在明显发表偏倚可能性较低。见图11。

图11 总有效率漏斗图

3 讨论

COPD患者药物治疗目的是减轻其症状，减少急性发作的频率和严重程度。临床使用抗菌药物治疗时有可能会产生大量的多重耐药菌株，肺部感染较难控制，痰液逐渐增多，最终阻塞气道，引起患者肺功能指标下降、动脉血PaO2下降、PaCO2升高，致使病情加重。因此，祛痰、改善肺功能成为治疗COPD的关键环节[20]。根据《慢性阻塞性肺疾病基层诊治指南(2018版)》[3]，COPD患者可给予抗感染、解痉、抗炎等方式进行常规治疗，其中使用的抗菌药物、支气管扩张剂、糖皮质激素等经过大量的临床研究和相关指南推荐，均具有较好的有效性；同时应根据患者的年龄、肌酐清除率、疾病进展期等情况合理调整药物剂量，以保障常规治疗药物的安全性。

桉柠蒎肠溶软胶囊主要由桉油精、柠檬烯和α-蒎烯组成。其中，桉油精具有抗菌消炎、解热、平喘的功效；柠檬烯具有镇咳、促排痰、缓解支气管平滑肌痉挛的作用；α-蒎烯有抗真菌、镇咳、化痰的作用。同时，桉柠蒎肠溶软胶囊可碱化分泌物、改善黏液的pH和黏滞度、加强纤毛的清除能力、改善气道堵塞情况[8]，因而可较好地改善患者的肺功能。

3.1 疗效分析

Meta分析结果显示桉柠蒎肠溶软胶囊试验组治疗COPD的总有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC均优于对照组(P<0.05)，说明桉柠蒎肠溶软胶囊可有效改善COPD患者的临床体征。亚组分析显示桉柠蒎肠溶胶囊治疗COPD稳定期患者一段时间后，肺功能FVC和FEV1的改善无统计学差异。肺功能FVC稳定期亚组分析研究的异质性较大，分析其可能的原因为邓燕等[16]研究的患者入选标准为年龄≥18岁；陈公平等[14]研究的患者入选年龄为60～80岁。肺功能FEV1稳定期亚组分析改善无统计学差异，研究的异质性较大，分析其可能的原因为5项研究中两组纳入COPD患者标准略有不同，有稳定期中重度患者，也有稳定期高风险患者。

3.2 安全性分析

纳入的7项研究报道了桉柠蒎肠溶软胶囊的不良反应，进行亚组分析后，急性期和稳定期研究所出现的不良反应症状较轻且发生率低，并且两组患者的不良反应发生率无统计学差异。提示桉柠蒎肠溶软胶囊安全性较高、耐受性良好。但鉴于纳入的临床报道均是短期研究,其长期安全性尚不明确。

3.3 研究质量分析

本系统评价仍存在一定的局限性：① 大部分研究为小样本研究且未提及样本量的估算依据。② 没有检索到相关的英文文献。③ 在15项试验中只有4项研究详细描述了随机序列产生过程的方法，只有1项试验分配隐藏，所有试验均未报告盲法。④ 研究中试验组与对照组男女病例数不同，患者病情程度也不同，可能会产生报告偏倚。

综上所述，目前的证据显示桉柠蒎肠溶软胶囊治疗COPD有较好疗效，不良反应发生率较低、安全性良好，因此，有一定的临床推广价值。建议我国在今后的临床研究中，设计更多、更合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效，克服目前的局限性，更好地评价桉柠蒎肠溶软胶囊的有效性和安全性。