利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染重症肺炎的疗效及其对血清中炎症因子的影响

王红军，贾金广，朱婉凌，魏 然，姚菲菲

(郑州人民医院，郑州 450003)

革兰阳性球菌感染是院内常见感染，好发于新生儿、流感患者、手术后患者及合并并发症患者[1]。革兰阳性球菌感染可引发患者体内炎症反应、降低患者免疫力、引起并发症，是院内感染致死的常见病原菌。革兰阳性球菌感染所致重症肺炎是其常见类型[2]。近年来随着侵入性治疗的逐渐增多，革兰阳性球菌感染重症肺炎发病率有所上升，耐药性也逐渐增强。虽然目前可用于治疗革兰阳性球菌感染重症肺炎的药物种类繁多，但其治疗效果存在争议[3]。本研究分析利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染重症肺炎疗效及其对血清炎症因子的影响，旨在寻找治疗该病有效且安全的药物。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究选取2017年4月～2019年5月在本院呼吸与危重症医学科治疗的130例革兰阳性球菌感染重症肺炎患者作为研究对象。所有患者均留取血液、痰液及支气管肺泡灌洗液行细菌培养，原菌培养结果确诊为革兰阳性球菌感染。患者症状表现为呼吸困难、肺部湿啰音、发绀、持续性发热、咳嗽、咳黄色脓痰，符合中华医学会呼吸病学分会2016年制定的重症肺炎诊断标准[4]。将130例患者采用随机数字表法分为观察组(n=65)和对照组(n=65)，男性68例，女性62例；年龄20～68岁，平均年龄(39.32±3.47)岁。观察组：男性38例，女性27例；年龄28～67岁，平均年龄(39.27±3.31)岁。对照组：男性30例，女性35例；年龄23～68岁，平均年龄(39.45±3.53)岁。两组患者的年龄和性别无统计学差异(P>0.05)，一般资料具有可比性。所有患者均对本研究知情同意且签署知情同意书。本研究经过本院医学伦理会审核并批准。

纳入标准：① 患者病原菌培养结果为革兰阳性球菌感染。② 患者症状符合中华医学会呼吸病学分会2016年制定的重症肺炎诊断标准[4]。③ 患者实验室检查结果白细胞计数>10×109/L；CT结果显示患者肺部有片状阴影。

排除标准：① 研究前有长期使用研究中所用药物史者,或行细菌培养前服用研究中所用抗生素者。② 对研究中所用药物过敏者。③ 患者有合并心脑血管等多种疾病者或免疫系统功能障碍者。④ 特殊人群，如哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

两组患者的痰液细菌培养种类包括：感染金黄色葡萄球菌40例、粪肠球菌37例、屎肠球菌23例、人葡萄球菌17例、溶血葡萄球菌13例，均为试验药物非耐药性者。两组患者均在明确其症状和病史的情况下予以对症治疗，包括止咳、祛痰，维持患者电解质平衡，同时予以营养支持。在此基础上，观察组应用利奈唑胺葡萄糖注射液(Pfizer AS，国药准字HJ20160301，规格300 ml∶利奈唑胺 600 mg与葡萄糖13.7 g)治疗，静脉滴注，600 mg/次，1次/12 h，疗程为2周。对照组患者在常规治疗的基础上应用注射用盐酸去甲万古霉素[华北制药股份有限公司,国药准字H13020286,规格0.4 g(40万单位,按C65H73Cl2N9O24计)]治疗，静脉滴注，0.8 g/次，1次/12 h，疗程2周。治疗期间持续监测患者的心率、呼吸和血压状况；治疗期间逐日观察患者的体温、痰液性状及痰量变化、血常规等临床症状改善情况、不良反应发生情况，并作具体的记录。入组患者的情况均根据症状相应给予头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦等效果较好的抗菌药物，并根据临床表现给予对症支持治疗，两组患者其他用药情况一致。最后，观察并比较使用其他相同抗生素的两组患者的治疗效果。

1.3 血清炎症因子检测方法

所有患者于入院后第2天清晨使用抗生素前，以及出院前当天清晨采集空腹静脉血5 ml置入真空管,于2 h内抽血，3000 r/min离心10 min后取血清于-70 ℃冰箱保存待测。采用免疫比浊法测定炎症因子水平：测定的炎症因子包括转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)；检测仪器为7170型自动生化分析仪(日立公司)；检测试剂盒及配套的校准品采用上海基恩科技有限公司的封闭试剂盒，检验过程严格按试剂和仪器操作说明书进行。记录所有的检测结果，然后根据患者不同分组结果进行比较。

1.4 疗效标准

本研究疗效标准参照中华医学会呼吸病学分会2016年制定的重症肺炎诊断标准[4]：① 患者治疗后经过实验室、病原学和影像学检查结果均已恢复正常，临床症状消失为痊愈。② 患者治疗后经过实验室、病原学和影像学检查结果以及临床症状中只有1项异常为显效。③ 患者治疗后经过实验室、病原学和影像学检查结果以及临床症状中只有1项正常为好转。④ 患者治疗后经过实验室、病原学和影像学检查结果以及临床症状无变化或加重恶化为无效。患者的治疗总有效率(%)=(痊愈例数+显效例数+好转例数)/总病例数×100。以用药时间1周内出现血小板计数<100×109/L定义为血小板降低。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

治疗2周后，观察组患者总有效率(90.769%)，高于对照组(67.692%)，具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较 n=65,n(%)

2.2 两组患者的临床症状改善时间比较

治疗期间观察两组患者的体温和咳嗽等临床症状，两组患者在治疗期间临床症状均逐步改善，但对比之下，观察组的临床症状改善时间均短于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗后的不良反应发生率比较

两组患者治疗期间均出现了个别不良反应病例，但较轻微，患者可耐受，可在不干预的情况下自行痊愈。观察组有2例患者出现血小板降低、3例患者出现皮肤瘙痒、1例腹泻，3例头痛；对照组有3例患者出现血小板降低、2例患者出现皮肤瘙痒、1例腹泻、2例头痛。所有患者不良反应均在几日内自行痊愈，两组患者不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表2 两组患者的临床症状改善时间比较 天

表3 两组患者治疗后的不良反应发生率比较 n=65,n(%)

2.4 两组患者治疗前后的血清炎症因子水平比较

治疗期间检测两组患者的血清炎症因子水平，观察组和对照组治疗前的TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后观察组的TGF-β水平高于对照组，而CRP、IL-1和IL-2水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清炎症因子水平比较

3 讨论

近年来随着侵入性治疗措施和抗菌药物使用增加，革兰阳性球菌感染的治疗愈加困难，治疗中引发的并发症也不断增多[5]。革兰阳性球菌感染多为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、高浓度庆大霉素耐药球菌以及青霉素耐药的肺炎链球菌感染[6-7]。通常情况下耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多为皮肤软组织等器官的外科感染，但内科中的呼吸和泌尿系统也是革兰阳性球菌发生感染的重灾区，给呼吸系统和泌尿系统疾病的治疗带来极大挑战[8-9]。革兰阳性球菌感染患者多为免疫力和抵抗力低下的群体，如老年和幼儿群体；原本已有合并症导致免疫力低下的患者群体，如重症肺炎患者。重症肺炎是呼吸系统的急危重症，病情进展迅速，临床症状变化多端，极易引发多器官并发症，是ICU致死率极高的疾病之一[10-11]。

去甲万古霉素作为一种糖肽类大分子抗生素，因其对革兰阳性球菌的良好杀菌作用，近年来一直作为治疗革兰阳性球菌感染重症肺炎的常用药物[12-14]。该药能特异性地吸附在细菌细胞壁的外层、与肽聚糖的末端残基结合、抑制细胞壁合成中的糖基化反应，也抑制转肽酶的活性，从而干扰革兰阳性球菌的细胞壁结构中肽聚糖的合成、抑制细菌的生长。自我国1959年发现去甲万古霉素以来，其一直在治疗革兰阳性球菌感染方面中发挥重要作用[15-16]。不过随着治疗的增多，其耐药性和不良反应也逐渐显现。因而寻求有效药物替代去甲万古霉素治疗成为必然[17-18]。利奈唑胺是近年来人工合成的特殊噁唑烷酮类结构抗菌药物，于2000年获得FDA批准使用[19-20]。利奈唑胺因其可以作用于精确的部位，以及特殊的作用方式抑制蛋白合成，且利奈唑胺肺组织药物浓度高，因而具有优秀的抑菌消炎效果，同时不易引发细菌耐药性。

本研究对比了去甲万古霉素和利奈唑胺的治疗效果及其对血清炎症因子的影响。治疗2周后，利奈唑胺治疗的患者总有效率为90.769%，而采用甲万古霉素治疗患者的总有效率为67.692%，低于利奈唑胺治疗组，提示利奈唑胺的抑菌疗效强。通过观察2种方案患者治疗期间的症状也发现，利奈唑胺组的临床症状改善时间较短，这表明其与其他药物的作用方式不同。利奈唑胺只作用于翻译系统的初始阶段，精准抑制mRNA与核糖体的连接从而阻止形成70S起始复合物，阻止了细菌蛋白质的合成达到抑菌消炎效果，使得重症肺炎患者症状迅速减轻。同时由于其不易诱导细菌耐药性，不良反应也相对较小，治疗的安全性与甲万古霉素差异不大。这表现在2种方案治疗患者血小板降低、皮疹、腹泻等不良反应的发生率比较无统计学差异。研究表明，重症肺炎患者的病原菌感染的同时会分泌大量的炎症因子导致炎症反应失衡[21]。本文中2种方案治疗前患者TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平均有异常表现；通过2周的治疗，各炎症因子表现趋于正常，利奈唑胺组的TGF-β水平高于甲万古霉素组，其CRP、IL-1和IL-2水平低于甲万古霉素组，提示作为抗炎因子的TGF-β在治疗后升高，机体的抗炎能力增强，而作为促炎性细胞因子CRP、IL-1与IL-2在治疗后减弱，而且利奈唑胺的使用加速了机体自身炎症反应的平衡，迅速扭转人体炎症失衡状态，表现出了良好的抗炎效果。

综上所述，利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染重症肺炎可有效改善其症状和炎症反应，并促进革兰阳性球菌感染重症肺炎患者迅速恢复，具有良好的可行性和安全性，可作为革兰阳性球菌感染重症肺炎较好的治疗选择药物。