拉米夫定、阿德福韦酯单药及联合应用对乙肝肝硬化患者Child-Pugh分级及LSM的影响

范 凌，杨 丽，杨 军，纪风兵

(1.成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500；2.简阳市人民医院，四川 简阳 641400)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染现已成为全球公共卫生问题[1].肝硬化失代偿期是乙型肝炎进展的终末阶段，此阶段肝脏失去代偿能力，由于多系统受累，出现肝功能损伤、门静脉高压、消化道出血、继发感染及癌变，且预后不佳.目前，临床上抗病毒治疗药物主要包括干扰素及核苷(酸)类似物，干扰素不良反应较多，限制了其广泛使用，核苷(酸)类似物可通过抑制病毒DNA聚合酶作用达到抑制病毒复制的效果.拉米夫定、阿德福韦酯均属于抗HBV核苷(酸)类似物药物，拉米夫定具有较强的抗病毒能力，具有见效快、作用强、安全性高等优点，但其耐药性较高；阿德福韦酯也有抑制HBV-DNA复制的作用，与拉米夫定相比，其起效时间相对较长，耐药率较低.拉米夫定及阿德福韦酯均有其优缺点，两者联合或可发挥协同作用，增加治疗效果.本研究以两家医院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，分析拉米夫定、阿德福韦酯单药及联合应用的疗效、耐药性，旨在为肝硬化治疗方法的选择提供参考.

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择150例2017年2月—2019年2月成都医学院第一附属医院和简阳市人民医院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，按照随机数字表法分为拉米夫定组、阿德福韦酯组及联合治疗组.

纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治方案》中失代偿期肝硬化诊断标准[2]，临床表现、实验室检查、影像学检查存在肝硬化症状，Child-pugh评分7分及以上.

排除标准：合并甲型、丙型、丁型肝炎病毒感染；合并人类免疫缺陷病毒感染；因遗传代谢、药物、酒精等因素及胆汁淤积、肝移植引起的肝硬化；合并严重心脏病、肾功能不全；既往使用过核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗.

1.2 方 法

3组患者均给予常规治疗，给予复方甘草酸苷、双环醇片、当飞利肝宁保肝治疗，对存在低蛋白血症的患者给予补充白蛋白；拉米夫定组患者给予拉米夫定100 mg/d治疗，阿德福韦酯组给予阿德福韦酯10 mg/d，联合组患者给予拉米夫定100 mg/d及阿德福韦酯10 mg/d治疗；两组患者均随访12个月，将完成随访的患者纳入统计.

1.3 观察指标

肝功能生化指标：于治疗前及治疗后3、6、12个月时测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)及HBV-DNA载量.

影像学评价：各组患者分别于治疗前及治疗3、6、12个月时应用肝脏瞬时弹性成像仪(Echosens公司，法国)进行肝脏瞬时弹性成像，低脉冲振动波频率为50 Hz，采集肝脏多个部位的弹性图像，通过采集的信息分析肝脏硬度值(LSM).

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 各组患者一般资料

拉米夫定组、阿德福韦酯组及联合组患者在12个月的随访中，分别有5、4、5例脱落，最终由45例、46例、45例患者列入统计；经比较，3组患者性别、年龄、肝功能分级比较差异无统计学意义.见表1.

2.2 各组患者治疗前后常见肝脏生化指标

各组患者治疗前ALT、AST、TBIL、ALB等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后ALT、AST、TBIL等指标降低(P<0.05)，ALB升高(P<0.05)；在治疗2、4周时，联合治疗组患者ALT、AST、TBIL显著低于拉米夫定组、阿德福韦酯组(P<0.05)；治疗4周时，联合治疗组ALB显著高于拉米夫定组、阿德福韦酯组(P<0.05)；治疗2、4周时，拉米夫定组ALT、AST显著低于阿德福韦酯组(P<0.05).见表2.

2.3 各组患者治疗前后HBV病毒载量

各组患者治疗前HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均明显降低(P<0.05)；治疗3、6、12个月时，联合治疗组患者HBV-DNA水平显著低于拉米夫定组、阿德福韦酯组(P<0.05)；治疗3个月时，拉米夫定组患者HBV-DNA水平低于阿德福韦酯组，差异具统计学意义(P<0.05).见表3.

表1 3组患者一般资料Tab.1 General information of patients in three groups

表2 各组患者治疗前后肝功能生化指标Tab.2 Biochemical indicators of liver function before and after treatment in each group

表3 各组患者治疗前后HBV病毒载量Tab.3 HBV viral load of patients in each group before and after treatment

2.4 各组患者治疗前后Child-Pugh评分

各组患者治疗前Child-Pugh评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均显著降低(P<0.05)；联合治疗组治疗3、6个月时，Child-Pugh评分显著低于拉米夫定组、阿德福韦酯组，差异具有统计学意义(P<0.05).见表4.

表4 各组患者治疗前后Child-Pugh评分Tab.4 Child-Pugh scores of patients in each group before and after treatment

2.5 各组患者治疗前后肝脏瞬时弹性成像LSM变化情况

各组患者治疗前肝脏瞬时弹性成像LSM比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后各组患者LSM显著降低(P<0.05)；联合治疗组治疗6、12个月时，LSM显著低于拉米夫定组、阿德福韦酯组，差异具有统计学意义(P<0.05).见表5.

表5 各组患者治疗前后肝脏瞬时弹性成像LSMTab.5 LSM of liver elastography before and after treatment

2.6 安全性评价

在治疗及随访过程中，3组患者均无明显药物副作用，血尿常规未见明显异常.

3 讨 论

乙肝肝硬化属于晚期肝病，可并发消化道出血、腹膜炎及肝性脑病等严重并发症，预后较差.核苷(酸)类似物是目前应用较多的抗病毒药物，但长期服用易引起耐药，肝硬化患者在长期用药过程中一旦出现耐药，可导致HBV聚合酶活性修复，病毒复发.失代偿期患者一旦病毒复制，肝功能再次受到损伤，有出现肝衰竭甚至死亡的风险，因此，对乙肝失代偿期患者来说，选择有效的抗病毒药物并预防耐药是治疗的关键.拉米夫定及阿德福韦酯均同属于核苷(酸)类似物，其主要抗病毒机制为抑制病毒DNA的复制，从而抑制病毒的活动及增殖.拉米夫定是首个批准用于慢性乙型肝炎的核苷酸类似物，其具有较高的耐受性及安全性，临床报道其可快速抑制HBV复制，减轻肝脏损伤，促进其修复[3].但长期口服拉米夫定HBV易发生基因突变，耐药率也随之增加，抗病毒效用随之降低.阿德福韦酯抑制病毒复制的作用是通过抑制DNA多聚酶而实现的，研究[4]表明：其对HBV野生毒株及拉米夫定耐药株均有较好的抑制效果，且变异率较低，但也有研究[5]报道其抗病毒起效较慢，且存在一定肾毒性.本研究结果显示：采用拉米夫定、阿德福韦酯单药治疗后肝功能指标均明显改善，HBV载量较治疗前明显降低，提示拉米夫定及阿德福韦酯均有较好的抗病毒效果，能有效减轻肝脏的进一步损伤，修复肝功能.两种单药治疗组比较，在治疗2、4、8周时，拉米夫定组肝功能各指标优于阿德福韦酯组，在治疗3个月时，HBV载量也低于阿德福韦酯组，提示在抗病毒治疗早期，阿德福韦酯的治疗效果可能劣于拉米夫定.本研究比较了单药及两药联合治疗对肝功能、病毒载量的影响，结果显示：在治疗后2、4周，联合治疗组患者肝功能指标优于单药治疗，治疗3、6、12个月时，病毒载量低于单药治疗，提示联合治疗具有更好的治疗效果.PENG等[6]开展的一项研究显示：拉米夫定联合阿德福韦酯可显著提高抗病毒效果，降低远期耐药发生情况；常彩芳等[7]也研究证实拉米夫定联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者有较好的疗效.分析两药联合抗病毒的优势，两种抗病毒药物具有不同的作用靶点，两者在抗病毒方面可发挥协同作用.尽管拉米夫定抗病毒效用强，但耐药性较高，在治疗远期极易出现耐药，效果下降[8]；阿德福韦酯虽有较低的耐药概率，且对于拉米夫定耐药病例也有较好的治疗效果，但其起效慢，抗病毒治疗效果稍差.两种药物联合应用，可以优势互补，在快速发挥抑制HBV的情况下也可减少耐药性的产生，达到快速、长期、有效的抗病毒治疗效果[9-10].

除抗病毒治疗效果及肝功能指标，肝硬化程度也是评估治疗效果的重要手段.本研究采用肝脏瞬时弹性成像技术，从影像学角度评估两种药物单独及联合治疗肝硬化的效果，肝脏瞬时弹性成像技术是一种建立在超声基础上的纤维化检测技术，操作简单，重复性高，对于肝脏纤维化程度有较高的定量评估价值，较常规肝脏穿刺具有损伤小的特点[11].本研究结果显示：在规律有效的抗病毒治疗下，各组患者LSM指标下降明显，治疗后肝硬化患者存在肝脏硬度的改变，其中两种药物联合LSM下降程度更高，提示两种药物可更好地逆转肝纤维化程度.本研究样本量较少，且随访时间较短，拉米夫定及阿德福韦酯单药及联合用药的长期疗效及安全性仍有待进一步研究验证.