石杉碱甲片联合丁苯酞软胶囊对轻度阿尔茨海默病患者认知功能的疗效观察

吕心可，李大伟，宋天琦，丁希艳，冯 伟，郭继东，李 季

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

阿尔茨海默病是一种常见的神经系统变性病，以认知功能减退和日常生活能力下降为主要特征，轻度认知障碍是痴呆诊治的最关键阶段.据流行病学调查，我国阿尔茨海默病患者约有1 000万，因此，早诊断、早治疗是关键.药物治疗是AD治疗的主体，石杉碱甲是从我国独有的中草药千层塔中提取分离到的一种活性强的生物碱，其易透过血脑屏障，是高效低毒的胆碱酯酶抑制剂[1]；丁苯酞软胶囊的主要成分是从芹菜籽中提取的人工合成的消旋体左旋芹菜甲素，用于治疗缺血性脑血管病的新药，可直接透过血脑屏障发挥作用，抑制神经元的过度凋亡.石杉碱甲、丁苯酞软胶囊两种不同作用机制的药物联用能够从不同方面对AD病理及生化代谢途径进行修饰，从而更好地改善AD患者的认知功能，延缓疾病进展.本研究应用MMSE量表和P300潜伏期、波幅对实验组和对照组治疗前及治疗后90 d的疗效进行评价，观察石杉碱甲片联合丁苯酞软胶囊对轻度阿尔茨海默病的治疗作用.

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年5月—2019年11月在北华大学附属医院门诊就诊和住院治疗的轻度AD患者100例纳入研究.其中，患者男62例，女58例，年龄60～70岁，平均(66.00 ± 2.31)岁.此研究经医院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书.

纳入标准：符合国际疾病分类(ICD-10)中痴呆的诊断标准，诊断为轻度AD；经过正规培训的研究人员对拟入组患者完成神经心理评估，采用MMSE量表评定AD程度；根据MMSE量表的评分标准将患者分为轻度痴呆(21～26分)、中度痴呆(10～20分)、重度痴呆(0～9分)；选取轻度AD痴呆患者入组，入组患者均未接受促智药物治疗.

排除标准：血管性痴呆；抑郁症所致假性痴呆；颅内占位性病变、正常压力脑积水、甲状腺功能减低等因素导致的痴呆；嗜酒、吸毒者；双耳失聪、失明，精神异常不能配合量表检查者.

1.2 观察指标和方法

1.2.1 MMSE量表评分

由经过正规培训的研究人员对两组患者完成神经心理评估，在治疗前后采用MMSE量表进行评定.MMSE量表分为记忆力、定向力、注意执行、语言、理解判断五部分，总分30分，分数越高，表示智能水平越高.

1.2.2 ERP(P300)测定

ERP 是一种大脑对刺激给予或撤销时产生的相关生物电活动变化的诱发电位，P300 是 ERP的重要成分，是受试者辨认“靶刺激”时，在其头皮记录到的潜伏期约为300 ms的最大晚期正性波诱发的大脑电位集合的总称.潜伏期是大脑对刺激序列进行分类、编码、识别所需要的时间，即反应速度，与任务难度有关，随着难度的增加而延长，而波幅与大脑进行信息处理时所匹配的脑内有效资源的量有关[2].

1.3 治疗方法

将100例AD患者随机分为对照组和治疗组，每组50例.对照组给予石杉碱甲片(河南太龙药业股份有限公司生产，规格0.05 mg/片，批号H10940156)0.2 mg，2次/d口服；治疗组给予石杉碱甲片0.2 mg，2次/d口服；丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，规格0.1 g/粒，批号H20050299)0.2 g，3次/d口服，总疗程为90 d.

1.4 疗效观察及评价

1.4.1 量表评价

显效：MMSE评分增长>20%；有效：MMSE评分增长10%～20%；无效：MMSE评分降低或增长<9%；MMSE量表增分率=(治疗后分数-治疗前分数)/治疗前分数×100%；总有效率=[n(显效)+n(有效)]/总例数×100%.

1.4.2 事件相关电位P300测定

检测室保持常温恒湿，无噪音干扰，被检者呈端坐位，连接Cz(记录电极)、Fpz(地极)、A(参考电极)，给予110 dB的短纯音刺激，并在此基础上叠加50次，选择P300波峰为记录点.观察治疗前后两组患者的P300潜伏期及波幅情况.

1.5 不良反应

观察记录两组患者服药期间有无皮疹、心律失常及其他不良事件.治疗前后检测两组患者血、尿、便常规、血脂、血糖、电解质及肝肾功等，了解药物对患者各脏器功能的影响.

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗组和对照组疗效

治疗后，对照组显效18例，有效16例，总有效率为68%；治疗组显效37例，有效10例，总有效率为94%.两组患者总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05).见表1.

表1 两组患者临床疗效Tab.1 Clinical efficacy between the two groups

2.2 认知功能

治疗后，入组患者MMSE评分均明显上升，各组治疗前后分数比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组评分上升水平优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05).见表2.

表2 两组患者MMSE量表评价Tab.2 Evaluation of MMSE between the two groups

2.3 治疗组和对照组P300比较

经统计，两组患者治疗后P300潜伏期均有不同程度下降，波幅上升.所有患者治疗前后比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；但治疗组患者潜伏期下降及波幅上升都均优于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表3.

表3 两组患者治疗前后P300比较Tab.3 Comparison of P300 between the two groups before and after treatment

2.4 不良反应

入组患者服药阶段无肝肾功能变化，无皮疹、心律失常及其他不良事件发生.

3 讨 论

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因复杂，胆碱能、β-淀粉样蛋白、Tau蛋白、血管病变等多方面因素均参与病程进展.乙酰胆碱(Ach) 是中枢胆碱能神经系统主要的神经递质，是维持学习记忆正常进行的必要条件[3].石杉碱甲是一种强效低毒性的胆碱酯酶可逆性抑制剂，具有脂溶性，可抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶活性，具有增高乙酰胆碱水平及明显的促进记忆、计算、理解等作用，因此，对阿尔茨海默病具有较高的临床价值[4].石杉碱甲价格低廉，副作用少[5]，长期服用依从性较好，本研究对照组没有发生不良反应.丁苯酞同样因其脂溶性特点可以作用于中枢神经系统.目前研究[6]表明：AD病因仍以淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠绕、氧自由基瀑布、神经血管假说为主，丁苯酞通过对超氧化物歧化酶(SOD)活性、一氧化氮(NO)和前列腺素特异性12的水平的影响抑制氧自由基产生，通过降低边缘系统中胶质纤维蛋白与血管内皮生长因子的表达比例进而改善海马区神经小血管结构.同时Tau蛋白的过度磷酸化及Aβ沉积所致神经毒性作用在丁苯酞持续作用下可明显减轻.事件诱发电位P300目前广泛应用于脑功能评估和预后[7]，P300检查相对于传统的影像学及生物标记物等具有误差小、分辨率高、便于随访、价格低廉的优点[8].在本研究观察过程中也验证了上述观点，且发现P300潜伏期及波幅变化可先于量表及临床症状出现[9].

本研究结果显示：对照组在应用石杉碱甲治疗后，发现其可提高治疗总有效率，且无心律失常、肠梗阻、青光眼等并发症发生[10]，说明石杉碱甲在改善轻度阿尔茨海默病中的疗效显著，且安全性可靠，可显著改善患者的各项认知能力.石杉碱甲与丁苯酞联用组对轻度AD患者近期临床疗效、量表评估结果及P300均优于石杉碱甲单药治疗，且安全性相似.由此推测，针对β-淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠绕、氧自由基瀑布等病因的AD患者，联合治疗可有效控制病情发展，并在一定程度上可逆转神经元损伤.