出血性脑卒中患者血浆和脑脊液中激素及内源性血管活性物质变化分析

沈 晨，程华怡

(上海交通大学医学院附属第九人民医院，上海 200011)

高血压性脑出血和自发性蛛网膜下腔出血是最常见的出血性脑卒中类型，具有很高的致残率和致死率[1].近年来研究[2]发现：出血性脑卒中后患者会出现神经内分泌功能异常，探讨相关激素及内源性血管活性物质变化对病情发展评估和治疗方案的制定具有临床意义.相关研究[3]显示：血浆和脑脊液中均含有一定浓度的促性腺激素释放激素、β-内啡肽，但目前关于出血性脑卒中患者促性腺激素释放激素、β-内啡肽变化情况的研究较为少见.一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)是人体中的主要内源性血管活性物质，在脑组织血流量调节过程中发挥重要作用；同时还参与了脑血管痉挛的发生与发展，迟发性脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血患者不良预后的主要原因.本研究探讨了高血压性脑出血和自发性蛛网膜下腔出血患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素、β-内啡肽、NO、CGRP水平的变化，旨在为临床诊治和预后评估提供参考.

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年7月—2019年10月在上海交通大学医学院附属第九人民医院收治的121例脑出血患者，将患者分为高血压性脑出血组(A组，78例)和自发性蛛网膜下腔出血组(B组，43例).其中，A组中男47例，女31例；年龄37～72岁，平均(55.73±10.85)岁；颅内出血量<15 mL 28例，15～30 mL 50例，平均出血量(19.46±8.31)mL.B组中男25例，女18例；年龄41～74岁，平均(56.30±11.62)岁；颅内出血量<15 mL 15例，15～30 mL 28例，平均出血量(19.15±7.32)mL.另收集同期50例无神经系统疾病的患者为对照组，其中，男28例，女22例；年龄39～74岁，平均(56.17±9.50)岁.性别、年龄在各组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.本研究经医院伦理委员会审核批准(批号：LKY-2018-015)，受试者自愿参与并签署知情同意书.

入选标准：符合中华医学会颁布的《中国脑出血诊治指南(2015版)》[4]中对高血压性脑出血和动脉瘤性蛛网膜下腔出血的诊断标准，并经头部CT检查证实；入院时未发生脑疝，住院时间>14 d.

排除标准：合并心肝肾等重要器官功能障碍；有颅内感染、创伤性颅内血肿等疾病史的患者.

1.2 方 法

入院时、入院后(1、3、7、14 d)、出院时采集A组和B组患者的外周静脉血、脑脊液各4 mL.将上述标本均置于无菌离心管中，3 000 r/min离心10 min，弃去上清，-80 ℃保存待测.应用放射免疫分析法测定促性腺激素释放激素、β-内啡肽、NO、CGRP水平，操作严格按试剂盒(天津阿斯尔生物科技有限公司)说明书进行.

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 各组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素水平

入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素水平明显高于对照组，B组明显高于A组，差异均具有统计学意义(P<0.01).随着治疗时间的延长，A组、B组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素水平均逐渐下降，其中入院后各时间点A组、B组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素水平均明显高于对照组，B组明显高于A组，差异均具有统计学意义(P<0.01).见表1～2.

2.2 各组患者血浆和脑脊液中β-内啡肽水平

入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中β-内啡肽水平明显高于对照组，B组明显高于A组，差异均具有统计学意义(P<0.01).随着治疗时间的延长，A组、B组患者血浆和脑脊液中β-内啡肽水平均逐渐下降，其中入院后各时间点A组、B组患者血浆和脑脊液中β-内啡肽水平均明显高于对照组，B组明显高于A组，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表3～4.

表1 各组患者血浆促性腺激素释放激素水平Tab.1 Plasma gonadotropin-releasing hormone levels in each group

表2 各组患者脑脊液促性腺激素释放激素水平Tab.2 Levels of gonadotropin-releasing hormone in CSF of patients in each group

表3 各组患者血浆β-内啡肽水平Tab.3 Plasma β-endorphin levels in each group

表4 各组患者脑脊液β-内啡肽水平Tab.4 β-endorphin levels in cerebrospinal fluid of patients in each group

2.3 各组患者血浆和脑脊液中NO水平

入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中NO水平明显低于对照组，B组明显低于A组，差异均具有统计学意义(P<0.01).入院后1、3、7 d A组、B组患者血浆和脑脊液中NO水平逐渐下降，之后明显升高；入院后各时间点A组、B组患者血浆和脑脊液中NO水平均明显低于对照组，B组明显低于A组，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表5～6.

2.4 各组患者血浆和脑脊液中CGRP水平

入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中CGRP水平明显低于对照组，B组明显低于A组，差异均具有统计学意义(P<0.01).入院后1、3、7 d A组、B组患者血浆和脑脊液中CGRP水平逐渐下降，之后明显升高；入院后各时间点A组、B组患者血浆和脑脊液中CGRP水平均明显低于对照组，B组明显低于A组，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表7～8.

表5 各组患者血浆NO水平Tab.5 Plasma NO levels in each group

表6 各组患者脑脊液NO水平Tab.6 NO levels in cerebrospinal fluid of patients in each group

表7 各组患者血浆CGRP水平Tab.7 Plasma CGRP levels in each group

表8 各组患者脑脊液CGRP水平Tab.8 CGRP levels in CSF of patients in each group

3 讨 论

人体中枢神经系统发挥分泌活性的神经元主要位于下丘脑，其中部分神经元在传导兴奋的同时还能够接受大脑的神经冲动，转化成激素释放，是调节内分泌活动的枢纽[5].促性腺激素释放激素是下丘脑分泌的主要激素之一，能够诱发垂体促性腺激素的分泌，参与调节多项生命活动[6].β-内啡肽是下丘脑神经元分泌的一种人体内源性吗啡样物质，具有强镇痛效应[7].相关研究[8]显示：β-内啡肽水平升高会促进缺血性脑水肿的形成，并具有抑制呼吸频率和运动幅度的作用，在中枢神经系统与免疫系统之间发挥传递介质的作用，与垂体功能明显相关.近年来研究[9]发现：促性腺激素释放激素与β-内啡肽能够参与机体多个系统的应激反应，当发生外源性损伤应激时能够降低脑组织血流量，加重神经元水肿和患者的意识障碍.NO与一氧化氮合酶共同作用下能够合成并分泌内皮细胞松弛因子(EDRF)，调节多个组织器官的血管功能、神经功能，在维持血流稳定性中发挥重要作用[10].CGRP是广泛分布于中枢和外周神经系统的活性多肽，是目前已知的扩血管活性最强的物质，具有降低外周循环阻力、舒张肾动脉、降低血压的作用[11].高血压性脑出血和蛛网膜下腔出血会导致颅内压升高和颅内血肿，刺激下丘脑和垂体，影响人体的正常生理功能.探讨高血压性脑出血和蛛网膜下腔出血的病情预测指标，对合理制定治疗方案、改善患者预后具有重要意义.

本研究显示：促性腺激素释放激素和β-内啡肽参与高血压性脑出血和蛛网膜下腔出血的发生与发展，入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素和β-内啡肽水平明显高于对照组，随着治疗时间的延长，A组、B组患者血浆和脑脊液中促性腺激素释放激素和β-内啡肽水平均逐渐下降，其中各取样点的B组患者促性腺激素释放激素和β-内啡肽水平均明显高于A组，提示蛛网膜下腔出血患者的应激反应更严重.其可能的原因：蛛网膜下腔出血导致红细胞破裂，引发血管活性物质大量聚集，刺激脑血管引发痉挛，垂体周围血管腔狭窄降低了血流灌注，丘脑-垂体轴功能发生异常改变.此外，蛛网膜下腔出血后血液进入脑室，直接损伤下丘脑，导致垂体激素分泌水平异常[12].因此，在高血压性脑出血和蛛网膜下腔出血发病早期，动态监测促性腺激素释放激素和β-内啡肽，有助于评估患者脑损伤程度和病情发展情况.

本研究中，入院时A组和B组患者血浆和脑脊液中NO、CGRP水平明显低于对照组，B组明显低于高A组，入院后A组、B组患者血浆和脑脊液中NO、CGRP水平呈先下降后上升的趋势.入院后各时间点A组、B组患者血浆和脑脊液中NO、CGRP水平均明显低于对照组，B组明显低于A组.高血压性脑出血和蛛网膜下腔出血发病时血液进入脑脊液，导致红细胞破裂后产生大量氧合血红蛋白，进而抑制NO合成和释放相关神经元的活性，导致NO水平降低.在高血压脑出血、蛛网膜下腔出血发病早期，神经末梢中CGRP被大量消耗，激活了鸟苷酸环化酶，生成环鸟苷酸，活化了胞浆网钙泵，降低细胞中钙含量，进而促进血管收缩，引发脑血管痉挛[13].随着治疗时间的延长，血浆和脑脊液中NO、CGRP水平升高，患者临床症状也相应减轻.