临床试验中违背方案问题的分析与建议

李 树，赵 氚，成 程，陈向梅，张 沂

(解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100048，judy_lishu@163.com)

临床试验是医药创新研发的重要环节之一。近年来，随着国内大量临床试验的开展，对于试验质量的监管要求也越来越高。伦理委员会作为临床试验过程中相对独立的职能部门，主要职责就是对涉及人的生物医学研究项目的科学性、合理性进行审查,包括初始审查、跟踪审查和复审等，旨在保护受试者的尊严、安全和合法权益,促进生物医学研究规范开展[1]。违背方案是伦理委员会在临床试验跟踪审查过程中接触最多的情况。就像临床研究尽力避免风险或风险最小化一样，试验参与各方都应尽力保护受试者的权益和安全，尽力避免违背方案的发生。本文通过对某三甲医院2014年1月至2019年12月共6年期间所接收的违背方案报告进行归纳整理，总结了违背的类型，剖析发生的原因，并结合伦理审查经验提出了改进建议，以期为提高临床试验依从性，保护受试者利益，保障临床试验质量提供依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

收集某三甲医院2014年1月至2019年12月，共6年时间伦理委员会接收的违背方案报告293份，包括药物临床试验147份、医疗器械临床试验145份、诊断试剂临床试验1份。计算得到违背方案共454例次，涉及药物临床试验239例次，医疗器械临床试验214例次，诊断试剂临床试验1例次。

1.2 研究方法

根据违背方案的类型对违背方案报告进行分类统计，而后针对违背的性质(一般或严重)，责任人归属，是否影响受试者权益、安全和健康，是否影响研究的科学性和数据的真实完整性等四个方面来进一步分析。所有数据均采用Excel表格统计完成。

2 结果

2014年1月至2019年12月某三甲医院药物临床试验伦理委员会共收到293份违背方案报告，共计454例次。其中重大违背264例次，一般违背190例次。由研究者疏忽以及申办方监查不到位引起的违背案例368例次，受试者不依从导致的违背案例66例次，其他因素例如受试者病情变化所需、不可抗力因素等导致的违背案例20例次。其中最常见的违背为实验室检验/检查缺失182例次(40.09%)，其次分别为不符合入排标准52例次(11.45%)、给予错误的治疗或错误的药量49例次(10.79%)、实验室检验/检查超窗46例次(10.13%)等。对受试者权益、安全和健康有影响的为106例次，对研究的科学性和数据真实完整性有影响的为142例次。具体内容见表1。

表1 454例次违背方案报告分类统计情况

3 讨论

3.1 违背方案的定义及性质分类

违背方案在各国际和国内的法规指南中并没有一个统一的定义。2010年11月原国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》将其定义为不依从/违背方案，指对伦理委员会批准的试验方案有所偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况[2]。2016年3月由原国家食品药品监督管理总局、原国家卫生和计划生育委员会联合发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》则将其定义为方案偏离，指有意或者无意地未遵循临床试验方案要求的情形[3]。上述法规中均未明确重大违背和一般违背到底该如何区分和定义。2016年1月由原国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布的《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则(征求意见稿)》中，首次将方案偏离和方案违背进行了区分：将方案偏离定义为一般的，不会对受试者的安全和福祉产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值的行为；将方案违背定义为严重的，危害研究的科学性和受试者的权益、安全性或福祉，改变风险/效益比或伦理原则，和对试验数据的质量和可信性有严重影响的行为[4]。然而在7月份发布的终稿中，又删除了方案违背的定义[5]。

从上述法规或指导原则可以看出，违背方案的性质界定目前仍然缺乏权威的、统一的标准，什么样的违背需要报告伦理委员会也没有明确规定。ICH E3指导原则[6]及熊宁宁等学者于2014年出版的《伦理委员会制度与操作规程》(第3版)[7]一书中，对需要报告伦理委员会并进行审查的违背方案作出了规定：①重大的违背方案：研究纳入了不符合纳入标准或符合排除标准的受试者、符合中止试验规定而未让受试者退出研究、给予错误治疗或剂量、给予方案禁止的合并用药等没有遵从方案开展研究的情况；或可能对受试者的权益/健康以及研究的科学性造成显著影响等违背《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice,GCP)原则的情况；②持续违背方案，或研究者不配合监察/稽查，或对违规事件不予纠正。本文在统计违背方案报告时，依照上述标准将重大违背方案和持续违背方案等统归定义为重大违背，其余报告则定义为一般违背。

3.2 违背方案的类型及原因分析

本文对收集到的454例次违背方案进行整理和系统分析，总结了不同违背类型发生的原因和存在的问题，归纳如下：

第一，实验室检验/检查缺失。在454例次违背中，有182例次属于实验室检验/检查缺失。例如常规生化检查中缺少天门冬氨酸氨基转移酶，凝血指标检查中缺少凝血酶时间等，这些漏查的单个指标一般不会对受试者产生安全性和利益的损害，也不影响主要和次要关键疗效指标的评价，因此大多归类为一般违背方案。当然也有一些检验或检查会对试验造成安全性或有效性的影响。例如神经外科某项医疗器械临床试验，研究者在多个受试者身上发生细胞免疫或体液免疫的漏查，而这两项检查为方案里规定的安全性评价指标，因此需要按照重大违背方案进行上报和审查。在这一类型的违背中，绝大部分的责任主体为研究者，也有一部分为受试者病情变化引起。

第二，不符合入排标准。纳入不符合入排标准的受试者，不管原因如何，在性质上均属于重大违背。笔者对表格中52例次不符合入排标准的违背进行分析，发现医疗器械临床试验占了较大比例。这也跟早些年医疗器械临床试验不够规范、监管不够严格有关。虽然原国家食品药品监督管理局早在2004年1月就已经发布了《医疗器械临床试验规定》，但在很长一段时间内，对于医疗器械临床试验的监管却始终无法跟上药物临床试验发展的速度，甚至有些试验都没有配备专业的临床监查员。直到2016年3月，随着《医疗器械临床试验质量管理规范》的出台，对于试验的质量、研究者的资质、医疗机构的条件等也有了越来越高的要求。如2014—2016年间医疗器械临床试验发生的纳入不符合入排标准受试者的违背一共有35例次，而2016年之后骤减为6例次。因此在试验过程中，除了研究者应充分熟悉方案外，配套的法规、完善的监查制度也是必不可少的。

第三，给予错误的治疗或错误的药量。给予错误的治疗或错误的药量，主要表现为研究者未按照受试者病情的变化，及时调整剂量；或给予错误的剂量。如，肿瘤科一项治疗晚期肝癌的靶向药物临床试验，方案规定受试者出现高血压三级或低磷血症三级时需要及时停药，以避免受试者出现与试验药物相关的进一步损害。而试验过程中不止一位受试者未遵循方案停药，甚至在同一位受试者身上出现大于一次的未停药情况。研究者提交违背报告时解释为临床工作繁忙，未及时关注到受试者实验室检查指标的异常。该违背不仅对受试者的安全和利益造成一定损害，同时也影响了试验药物安全性数据的收集。还有相当一部分违背是源于受试者依从性不够，如，漏服、多服、错服药物以及自行调整输液时间等。发生这种现象的原因，是研究者或监查员对于患者教育做得不够到位，受试者未完全掌握用药方法或未引起足够重视。

第四，其他。除了上述三种违背方案及实验室检验/检查超窗之外，其他类型的违背占比相对较小。但不难发现，很多都与研究者不熟悉方案、GCP法规知识薄弱有关，例如严重不良事件(serious adverse event,SAE)报告不及时，违反GCP相关法规，给予方案禁止的合并用药，无法溯源等。呼吸科一项解热镇痛药物临床试验，方案规定“受试者开始用药后24小时内禁止服用解热药物，或其他物理降温治疗”，因受试者存在咳嗽、咽痛等症状，研究者开具了“连花清瘟颗粒”，属于给予方案禁止的合并用药。该违背影响了试验药物的疗效评估，反映出研究者对于方案不够熟悉，未经过充分的前期培训即开展临床试验。肝胆外科一项止血材料临床试验中，受试者行胰十二指肠切除术，术后因切口愈合欠良而再次行“切口清创缝合手术”，延长了受试者住院时间。研究者忽略了该情况属于SAE范畴而未上报，后经监查员发现进行了补报。而神经内科一项治疗急性缺血性卒中的药物临床试验中，出现了几例家属代签知情同意书的情况，理由是受试者上肢无力或肌力较差，无法书写。该违背案例由药物临床试验机构办公室进行质控的过程中发现，并督促研究者上报至伦理委员会。原国家卫生和计划生育委员会2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中规定，对无行为能力、限制行为能力的受试者，项目研究者应当获得其监护人或者法定代理人的书面知情同意。而受试者无法书写并不属于无行为能力、限制行为能力人群，因此由监护人或法定代理人签署知情时，应有第三方见证人在场并签字[8]。以上两例违背均暴露出研究者在GCP和伦理相关法规的培训上存在明显不足，而监查员在此过程中也没有起到足够有效的监督和纠正作用。

3.3 讨论与建议

违背方案是影响临床试验质量的首要问题。虽然在方案设计时，申办方与研究者会尽可能地考虑到各种可能影响试验的因素，并尽量避免及减少在试验中出现违反及偏离方案的情况发生，但在实际执行过程中仍然不可避免。如何提高方案的依从性，保障试验质量，保护受试者的安全和利益，笔者通过总结和归纳提出以下几点建议：

第一，持续加强研究者培训。研究者及其团队是实施临床试验的主体，是试验顺利推进的关键，也是保障临床试验质量的重要前提。不熟悉试验方案，对GCP理解不透彻，过分依赖临床监查员和临床研究协调员等，都是研究团队发生违背方案的常见原因。研究人员应充分认识到，只有不断加强自身培训和学习，深刻了解临床试验的基本原则和法规要求，严格执行试验方案，才能更好地完成临床试验工作。机构办公室和伦理委员会作为相关职能部门，可以通过定期组织人员参加国家培训、院内授课沙龙、法规指南学习研讨等形式，为研究者提供持续培训的机会和条件，提高研究者实施临床试验的规范性和科学性[9]。

第二，加强研究者团队与监查人员的沟通。临床监查员和临床协调员是临床试验的参与者、协调者，在研究过程中发挥着必不可少的监查和协调作用。有些监查员或协调员因为能力有限、经验不足、沟通方式欠缺，在与研究者的合作中往往比较被动；加之部分研究者未充分重视与监查人员的配合，导致临床试验的质量监管难以顺利开展。此外，有些试验选择的合同研究组织人手有限，同一个监查员负责多家试验中心或者频繁更换监查员，出现监查工作衔接不上或者监查频率明显不足的现象。因此建议申办方在选择合同研究组织时，充分考量监查员和临床协调员的能力水平、时间精力、沟通协调能力以及责任心等多个方面因素；而作为研究者，要加强与申办方的沟通，发生违背方案时除及时上报外，还应积极配合监查人员共同剖析原因、总结经验，在今后的试验中做到防微杜渐，保证试验质量的持续不断改进。

第三，伦理委员会应加强对违背方案的审查质量及力度。伦理委员会在接收违背方案报告时，应审查报告的规范性与信息完整性，必要时提前与试验方案进行仔细对比，评价违背对受试者造成何种影响，是否涉及主要疗效指标、次要关键疗效指标、安全性指标，是否违反GCP原则等，并将关键资料提供给主审委员参考，以便主审委员能够及时准确地审查和作出决定。对于明显影响受试者安全/权益或数据科学完整性的违背，应及时通报机构办公室，必要时可作出暂停研究的决定，提出整改意见，并监督研究者有效落实整改措施，对于利益或安全性受影响的受试者要注意跟进随访情况。此外，伦理委员会在审查新项目时，应着重考量专业组及研究者是否有能力保障试验顺利进行，既往临床试验的完成质量如何，必要时应限制其新项目的审批速度。

第四，加强相关职能部门的有效协作和监管力度。本文在统计分析违背方案报告时，责任归属的划分只提到了研究者、申办方及受试者几个方面。但深入剖析不难发现，减少违背方案的发生除了需要加强研究者及监查人员自身培训外，更需要相关职能部门发挥有效的监督作用，以及试验参与各方保持良好的沟通协作。例如机构办公室，作为临床试验质量控制的主要监管部门，在整个试验过程中起着举足轻重的作用。包括立项前的审查把关、严格控制科室在研项目数量、确保研究团队组成和分工的合理性、督促申办方定期安排监查员对项目进行质量监查等，都是保证试验质量，减少违背发生的关键环节[9-10]。伦理委员会虽然是独立审查部门，但在试验中需要经常与机构保持有效沟通和密切配合，以确保发生的重要事件能够得到及时有效的审查干预。而医院相关管理部门作为最有效的监管方，则可以在制度上提供一定保障，例如有些研究机构将药物临床试验工作纳入学科建设规划中，在绩效、职称考评等方面予以适当倾斜，一方面激励了医务人员参与临床试验的热情;另一方面也可以有力地促进学科发展，使科室临床研究水平与国际接轨，从而推动临床科研规范开展[11]。

4 结语

综上所述，尽力减少和避免违背方案是保障临床试验质量的重要环节。研究者持续培训和学习、加强与监查员的沟通和配合、努力做好受试者教育以促进其依从性，以及加强相关职能部门的有效协作和监管力度等，都是减少或避免违背发生的有效措施。作为伦理委员会，应加大违背方案的审查力度，重视审查后的随访，必要时通报医院相关职能部门，对临床试验进行多角度、全过程的监督，切实保障临床试验的质量及受试者的安全及权益[12]。