桃红四物汤加减对组合式外固定架治疗股骨转子间骨折患者凝血功能的影响*

河北中医学院研究生学院

董少阳 薛鹏宇 张毅立 陈宝生 田雅峰△ 杨名帅△ 樊金瑞 杨易朋 (石家庄 050091)

提要 目的：探究桃红四物汤加减对经组合式外固定架治疗的股骨转子间骨折患者凝血四项、血小板(PLT)、D-二聚体(D-D)的影响。方法：回顾性分析2018年5月至2020年5月于河北省中医院骨科经组合式外固定架住院治疗的75例股骨转子间骨折患者的临床资料，经低分子肝素钙干预治疗36例患者作为对照组，在此基础上联合桃红四物汤加减预防治疗的39例患者作为观察组。比较2组患者术前1 d、术后1 d、术后3 d和5 d的各指标变化情况。结果：2组患者术后血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)较术前均增加，纤维蛋白原(FIB)、PLT、D-D均较术前有所减少，P<0.05，说明2组组内每个指标各个时间点相互比较，差异具有显著性。2组PT、FIB、D-D术后5 d比较，差异具有显著性(P<0.05)；2组APTT、PLT术后3 d、术后5 d分别相比，差异有显著性(P<0.05)；其余时间点2组相比差异无显著性(P>0.05)。2组TT治疗前后差异均无显著性(P>0.05)。PT、APTT、D-D经检验后，组别与时间存在交互效应，说明不同时间点的各个指标随分组的不同而不同，差异具有显著性(P<0.05)。且观察组的术后并发症的发生率明显低于对照组。结论：桃红四物汤加减方联合低分子肝素钙可以明显改善老年股骨转子间骨折术后凝血指标水平、降低PLT及血浆D-D水平，改善凝血功能以减少血栓形成所引起的并发症。

随我国人口老龄化加剧，骨质疏松患者增多，老年股骨转子间骨折发生率逐渐增加。开放内固定术往往会增加血栓形成的风险，如下肢深静脉血栓、肺栓塞等。随着科学技术的进步，有相关研究证实[1]，组合式外固定架是一种有效的减少股骨转子间骨折患者术中及术后并发症的手段。目前临床上主要采用的预防治疗为低分子肝素，但效果并不是十分理想，而中医药的介入则获良好的临床疗效，中医治疗成为预防血栓形成的手段之一[2-3]。本研究，为探究中医药是任何预防血栓形成，回顾性地研究桃红四物汤对经组合式外固定架治疗的股骨转子间骨折患者凝血四项、血小板(PLT)、D-二聚体(D-D)的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2018年5月至2020年5月于河北省中医院骨科住院治疗的75例股骨转子间骨折患者的临床资料，经低分子肝素钙预防干预的36例患者作为对照组,在此基础上联合桃红四物汤加减治疗的39例患者作为观察组。2组在年龄、身高、体质量均符合正态分布，方差齐，经统计学分析P>0.05，2组差异无显著性，具有可比性。2组性别、骨折AO分型分布，采用卡方检验，P>0.05，差异无显著性，具有可比性。详见表1 。

表1 2组患者一般资料情况

1.2 纳入标准 ⑴经影像学X线检查符合股骨转子间骨折诊断；⑵单侧股骨转子间骨折；⑶经组合式外骨架治疗；⑷患者年龄60～90岁之间；⑸可耐受口服中药者 ⑹骨折后1周内行手术治疗。

1.3 排除标准 ⑴术后采用其他治疗纠正贫血者；⑵未按照规定口服中药者；⑶合并其他部位骨折者；⑷伴有严重血液系统疾病；⑸肝肾功异常；⑹术前已患有下肢血管疾病或深静脉血栓形成者；⑺入院前1周接受过肝素、低分子肝素以及纤维蛋白溶解剂治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 手术方法：患者仰卧于手术台上，选择连续硬膜外麻醉或局部麻醉，然后于C型臂透视下进行闭合手法牵引复位。复位效果满意后，助手稳定好骨折断端，术者则在皮肤表面与股骨颈走向平行处放置一枚体表定位针，以C型臂透视的图像为依据，确定3枚4 mm斯氏针的深度与角度。3枚斯氏针成“品”字结构置于股骨颈内，三者的尖顶距均>5 mm，力求于C型臂透视下取得满意的斯氏针位置结构。然后在股骨干上距离最远端斯氏针10 cm的位置，穿透对侧骨皮质垂直置入2根6.5 mm半螺纹针。最后进行各连接杆及针尾部的固定。

2.1.2 对照组：术后则采用低分子肝素钙进行干预，并正确指导患者进行术后患肢活动，以促进患者的功能恢复，减少术后不良反应的发生。

2.1.3 观察组：在对照组的基础上，加以桃红四物汤加减治疗。方药：桃仁12 g，红花10 g，当归15 g，川芎10 g，赤芍12 g，丹参15 g，熟地黄20 g，黄芪30 g，土鳖虫10 g，地龙15 g，牛膝12 g。加减：肾阳虚明显者加附子、肉桂、巴戟天、补骨脂以温养肾阳；偏于肾阴虚者加龟板、女贞子、生地黄以滋养肾阴；瘀血重者加乳香、没药、水蛭以活血化瘀、消肿生肌。水煎服，日1剂，分早晚2次温服。口服中药汤剂7 d为1疗程。(注意用药时间：术前3 d到术后11 d口服中药汤剂，总共2个疗程)。

2.2 观察指标

2.2.1 手术前后血浆D-D及凝血四项水平变化情况：采用Remisol仪器测定血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)水平；以酶联免疫吸附法检测血浆D-D水平，具体操作以购自上海酶联生物科技有限公司的相关试剂盒说明书进行。

2.2.2 手术前后血小板(PLT)的变化情况： 采用血液分析仪BC6800PLUS测定PLT计数，具体操作以说明书为准。

2.2.3 术后并发症的发生情况：肌间静脉血栓、下肢深静脉血栓、肺栓塞。

3 结果

3.1 2组患者不同时点血浆PT水平情况 术前1 d、术后1 d、术后3 d，2组间的PT值差异无显著性(P>0.05)；术后5 d，2组间的PT值差异有显著性(P<0.05)。详见表2。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=151.57，P=0.00<0.05，说明时间对各组PT变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=3.88，P=0.01<0.05，时间与分组之间存在交互效应，说明不同时间点的PT随分组的不同而不同，差异有显著性。

表2 2组患者不同时点的PT情况的比较

图1 2组PT治疗前后对比

由图1 治疗前后2组PT对比可知，2组治疗后PT均有所上升，但观察组治疗后PT上升的更快，且术后5 d，上升幅度更明显，疗效更显著，差异具有显著性。

3.2 2组患者APTT水平情况 术前1 d、术后1 d，2组间APTT值变化，差异无显著性(P>0.05)；术后3 d、术后5 d，2组间APTT值差异具有显著性(P<0.05)。详见表3。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=82.25，P=0.00<0.05，说明时间对各组APTT变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=5.45，P=0.00<0.05，时间与分组之间存在交互效应，说明不同时间点的APTT随分组的不同而不同，差异具有显著性。

表3 2组患者不同时点的APTT情况比较

图2 2组APTT治疗前后对比

由图2治疗前后2组APTT对比可知，2组APTT治疗后均有所上升，但2组的变化趋势存在差异，观察组治疗后APTT上升的更快，上升幅度更明显，疗效更显著，差异具有显著性。

3.3 2组患者TT水平情况 治疗前后，2组间TT值变化，差异无显著性(P>0.05)。重复测量方差分析中，主体间效应检验值F=0.63，P=0.43>0.05，差异无显著性。详见表4。由图3治疗前后2组TT对比可知，2组TT治疗后均有所上升，但2组上升幅度无明显差异，2组均随着用药时间的延长TT值逐渐增加。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=86.75，P=0.00<0.05，说明时间对2组TT变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=2.12，P=0.11>0.05，时间与分组之间无交互效应，差异无显著性。

表4 2组患者不同时点的TT情况比较

图3 2组TT值治疗前后对比

3.4 2组患者FIB水平情况 术前1 d、术后1 d、术后3 d，2组间FIB差异无显著性(P>0.05)；术后5 d，2组间差异具有显著性(P<0.05)。详见表5。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=50.87，P=0.00<0.05，说明时间对各组FIB变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=1.24，P=0.30>0.05，时间与分组之间不存在交互效应，说明差异无显著性。

图4 2组FIB治疗前后对比

由图4治疗前后2组FIB对比图可知，2组FIB治疗后均有不同程度的下降，但观察组治疗后FIB下降的更低，下降幅度更明显，疗效更显著，差异具有显著性。

3.5 2组患者PLT计数情况 术前1 d、术后1 d，2组的2个时间点PLT，差异无显著性(P>0.05)；术后3 d、术后5 d，2组间差异具有显著性(P<0.05)。详见表6。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=424.96，P=0.00<0.05，说明时间对各组PLT变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=1.81，P=1.53>0.05，时间与分组之间不存在交互效应，说明差异无显著性。

表5 2组患者不同时点的FIB情况比较

表6 2组患者不同时点的PLT情况比较

图5 2组PLT治疗前后对比

由图5治疗前后2组PLT对比可知，2组PLT治疗后均有不同程度的下降，但观察组治疗后PLT下降的更低，且术后3 d、术后5 d观察组与对照组相比下降更显著，差异具有显著性。

3.6 2组患者D-D情况 术前1 d、术后1 d，术后3 d 2组间D-D值，差异无显著性(P>0.05)；术后5 d，P<0.05，2组间差异具有显著性。详见表7。2组数据治疗前后均符合正态分布、方差齐，重复测量方差分析显示时间效应F=527.95，P=0.00<0.05，说明时间对各组D-D变化的影响存在统计学意义；时间*分组F=3.61，P=0.02<0.05，时间与分组之间存在交互效应，说明不同时间点的APTT随分组的不同而不同，差异具有显著性。

图6 2组D-D治疗前后对比

由图6治疗前后2组D-D对比图可知，2组D-D治疗后均有不同程度的下降，但2组D-D下降趋势有所差异，观察组治疗后D-D下降的更低，且术后5 d观察组与对照组相比下降更显著，差异具有显著性。

3.7 2组患者术后并发症发生情况 对照组发生肌间静脉血栓4例，并发症发生率为11.11%；观察组肌间静脉血栓0例。2组相比差异具有显著性(P<0.05)。其余并发症2组均未发生。

4 讨论

股骨转子间骨折属于下肢骨折，骨折后易出现活动受限、局部肿胀疼痛等现象。组合式外固定架是一种微创手术，手术时间短、出血少、创伤小，可减少患者疼痛，促进术后恢复。但是患者术后受多种因素的影响如卧床休息等，易发生血液流动速度减慢，凝血功能指标PT、APTT、TT有所减少，D-D作为交联纤维蛋白的水解产物会升高，同时血小板、FIB也会有所增加，因此术后积极的采取干预对减少患者术后远期并发症的发生具有积极的临床意义。

低分子肝素是临床上预防血栓形成的常用药物。有研究表明[4]，低分子肝素与安慰剂、葡聚糖或普通肝素相比，更能有效的预防围手术期血栓的形成，且较普通肝素获益风险较高，但是是否能降低致命性肺栓塞的风险还有待于适当的临床试验。但是低分子肝素不能加速静脉血栓形成的消退，但能以纤溶酶原激活物抑制剂1依赖的方式防止静脉壁纤维化[5]。

中医学认为股骨转子间骨折属于“骨折”范畴。《正体类要》指出“肢体伤于外, 则气血伤于内, 营卫有所不贯, 脏腑由之不和”。因此骨折多与气血相关。术前，外力直接或间接暴力作用于肌体，则导致肌体筋脉受损，血脉不通，最终导致血液瘀滞；气随血行，血液瘀滞，气血运行不畅，导致气滞血瘀。术后，由于肌体受到手术等多方面的影响，易耗气动血，气血不足，易致瘀血。因此其主要的病因为瘀血阻滞。骨折愈合的过程包括祛瘀、生新和骨合，治疗的关键是补气活血补血。因此临床上多采用活血化瘀经典方——桃红四物汤。

桃红四物汤首见于《医宗金鉴》，本次研究的方药是由桃红四物汤加减而成，主要由桃仁、红花、当归、熟地黄、川芎、赤芍、丹参、黄芪、土鳖虫、地龙、牛膝组成。其中桃仁、红花为君药，《本草经疏》曰：“桃仁，性善破血，散而不收，泻而无补。”重用桃仁不仅可以增强活血化瘀之功，又能润肠通便，促进术后胃肠道功能，减少术后腹胀等不适的发生；红花味辛，性温，入心、肝二经，可疗跌扑损伤，肿胀之疾，两者合用，加强活血祛瘀之功。当归、熟地黄为臣，养血和血。佐以川芎活血行气，气中血药，上至巅顶，下达四肢，有补有行，使补而不滞，行而不泻；白芍与赤芍功用有异，白芍以养血敛阴为主，赤芍偏于化瘀活血，因此本研究以赤芍代替白芍加强君药活血化瘀的功效；丹参活血祛瘀养血；黄芪补气健脾，气血同源，气行则血行，大补元气，气能生血，血能载气，血流归经。补血药与活血药同用不会因补血滋腻而引起血液的凝滞，不仅可祛邪气，还不会使邪气留滞，土鳖虫、地龙为使药，共奏通络止痛之功；辅以牛膝补益肝肾，强筋健骨。该方配伍巧妙，既有活血祛瘀之功，又能调畅气机，同时通络止痛。

现代研究表明[6-7]，桃红四物汤加减方剂是一个复合方药，作为一个整体从多个靶点发挥临床疗效。桃红四物汤可以促进血管新生、加速动静脉血流、增加循环血量[8]；同时作用于血小板，抑制血小板释放的负反馈机制[9]；可调节分子细胞信号通路，驱动骨折修复过程[10]；具有抗炎、保护神经之功效[11]。动物研究表明[12-13]，桃红四物汤可能通过抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信号通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信号通路从而对动脉粥样硬化疾病发挥保护作用。有研究表明[14]，当归发挥油可以通过调节基因Tnfaip8l2、Ahsg的表达来调控脂质代谢过程从而影响血栓形成。相关药理研究表明[15]，土鳖虫是抗血栓的优选药物；地龙具有抗炎镇痛、促进创伤愈合及抑制PLT聚集之功效[16]。

现代医学认为血瘀是血液循环系统障碍的病理产物，主要反映血流变及血管疾病。常规的凝血五项虽然只能从侧面上反映股骨转子间骨折患者的凝血情况，但是并不能否认其在临床诊断中的作用；同时D-D也是血栓发生的重要因素[17]；PLT是促进血液凝固的重要因子之一，但是有研究表明[18]，肝素可以明显减少PLT数量诱导血小板减少症。本研究显示，观察组的PT、APTT、TT水平高于对照组，FIB低于对照组，且均在正常范围之内，提示桃红四物汤联合低分子肝素钙可以改善凝血指标水平；观察组的D-D与对照组相比有所降低，说明两者联合使用更加有效的降低D-D水平。前者反映外源性凝血功能, 后者是纤溶酶降解已交联纤维蛋白而产生的特异性产物，主要反映纤维蛋白溶解功能。本研究显示，2组均可以减少PLT数量，同时各时间点PLT数量均在正常范围之内，且观察组优于对照组。

综上，桃红四物汤加减方联合低分子肝素钙可以明显改善经组合式外骨架治疗的老年股骨转子间骨折患者术后凝血指标，降低PLT及血浆D-D水平，改善凝血功能以减少血栓形成所引起的并发症。