青风汤对类风湿性关节炎临床疗效影响的研究*

河北中医学院第一附属医院 宋志仁 左 广 张烘钰 王晓亮

指 导 施光其(石家庄 050011)

提要 目的：研究分析青风汤对类风湿性关节炎(RA)临床疗效的影响,为临床治疗提供新思路。方法: 把符合纳入标准的72名RA患者，随机分为治疗组(36例)与对照组(36例)。对照组采用口服甲氨蝶呤片7.5 mg，1次/ 周、醋酸泼尼松片5 mg，1次/d；治疗组采用自拟青风汤内服联合口服甲氨蝶呤片与醋酸泼尼松片同对照组。2组均治疗4周为1疗程,共3个疗程。以临床疗效、并根据RA疾病活动性评分(DAS28)分析结果，比较 2 组治疗前、治疗后及 7个月后随访的治疗情况。结果: 治疗组和对照组3个疗程后,DAS28评分治疗组总有效率91.43%高于对照组的74.19%，治疗组好于对照组(P<0.05)；2组安全性分析：治疗组异常率为5.71%，对照组异常率为32.26%，治疗组远低于对照组(P<0.05)。7个月后随访时治疗组总有效率68.57%高于对照组的64.52%，治疗组优于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。结论:自拟青风汤能够有效减轻RA患者疼痛,控制疾病发展,疗效优于甲氨蝶呤加醋酸泼尼松片组,且安全、有效、舒适。

类风湿性关节炎(RA)是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切病因不明[1]。现代医学治疗侧重于对RA 患者免疫系统的抑制，虽能控制病情发展，但等待药物发挥作用的时间较长，对人体的其它系统也有不同程度的损害，近几年来，RA治疗大多提倡达标治疗，为RA治疗标准提供参考依据，青风汤的使用能够在一定程度上补充西药作用机制的缺失，化解长期应用带来的副作用，增强关节的耐受力，同时也能改善患者出现的相兼症状，提高患者的信任感和依从性，帮助患者维持RA的疾病活动在低水平状态，以达到治疗目的，从RA疾病活动性评分(DAS28)评分结果和临床症状改善程度来看，选择青风汤联合甲氨蝶呤、醋酸泼尼松片是一种全面、灵活、卓有成效的个体化治疗，在治疗过程中详细辨证论治，及时调整用药方案，是中西医结合临床治疗的重要体现。我科在免疫性疾病的常见病、多发病的临床和科研上做过一些工作，在中西医结合诊治RA方面经验丰富，治疗时辨证与辨病相结合，强调精准、低毒及高效[2-4]。其中青风汤联合西药治疗RA的效果突出，在临床应用过程中安全性高，为进一步的了解发掘其治疗潜力，更好的应用于患者，现对青风汤治疗RA的临床疗效进行研究分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 研究对象来源于河北省中医院风湿科门诊2018年9月至2019年8月间的72例 RA患者，并将患者随机分为治疗组和对照组2组，每组36例。治疗组男性9例、女性27例，年龄(41.68±7.09)岁，病程(4.36±1.14)年；对照组男性13例、女性23例，年龄(39.25±8.95)岁，病程(5.48±1.35)年。2组的性别、年龄和病程方面差异无显著性(P> 0.05 ) ，具有可比性。本研究经伦理审查通过，所有受试者均自愿参加签字。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准：参与临床观察的患者均符合西医符合美国风湿病协会制定的相关诊断标准[5]，中医的症状与舌脉包括关节疼痛肿胀、肢体痠耎无力麻木沉重、胸闷气短食少纳呆、舌质黯红苔薄腻、脉弦滑或沉缓等。

1.2.2 入选标准：⑴ 符合伦理审查标准，并能够理解遵从治疗计划，配合观察治疗目的，并自愿在知情同意书上签字；⑵ 年龄在16～65岁之间，并符合中西医诊断标准至少4个月；⑶ 患者停用或未用与本次研究治疗无关的生物制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素和中成药至少 4 周；⑷ 患者RA相关关节无严重关节变形；⑸入选前未确诊其它免疫系统疾病；⑹ 患者无重大外伤史或脏器损害。

1.2.3 排除标准：⑴不符合上述纳入标准；⑵ 现在或治疗前患有传染性疾病，如新冠病毒、肺结核、艾滋病、霍乱及鼠疫等；⑶ 当前或者既往有感染性指标较高者；⑷ 给药期间4周内出现心肺疾病突发者或相关药物过敏者，或者明确对相关研究药物过敏的患者；⑸ 基础疾病情况较为严重的患者；⑹ 当前处于妊娠期或者哺乳期，或者近期存在生育意愿的患者。⑺ 当前或既往有严重的精神疾病的患者；⑻ 当前或既往的女性患者有严重的妇科疾病；⑼ 当前或既往患者有严重的不良嗜好和生活习惯，如大量吸烟，饮酒，熬夜等。

1.2.4 脱落标准：⑴ 因特殊外界原因无法继续接受治疗，未完成试验中途自行退出者；⑵ 不能按规定服药，或滥用其他药物者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组：采用西医相关诊断治疗标准，给予甲氨蝶呤片口服每次7.5 mg，每周1次；醋酸泼尼松片口服每次5 mg 1次/d，剂量根据实际情况加减。

2.1.2 治疗组：在对照组治疗基础上内服自拟青风汤水煎剂。青风汤药物组成：青风藤30 g，秦艽15 g，羌活9 g，防风12 g，独活9 g，桑寄生12 g，苍术、黄柏、牛膝各9 g，扁豆、党参、黄芪各15 g，茯苓10 g，白术12 g，鳖甲9 g。日1剂，水煎分早晚2次温服。( 以上药物均来自于河北省中医院中药房和西药房)。

2.1.3 疗程与注意事项：以上2组用药均以28 d为1疗程，共治疗3个疗程。在用药期间根据患者的年龄、性别、体质量和病情需要调整用药剂量，并可少量应用其他非甾体类抗炎药(NSAIDs)，禁用中成药、理疗和其它贴膏剂，用药期间清淡饮食，忌烟、酒、茶。

2.2 观察指标

2.2.1 RA疾病活动性评分(DAS28)测定：2组患者均在治疗前、治疗后及7个月后回访，进行全面系统采集登记，并采用DAS28评分系统进行评分。

2.2.2 疗效与免疫指标及安全性指标测定：用药前、治疗后4、8、12周以及7个月后随访，检测患者的疾病指标及用药安全指标，包括影像检查、病理检查、血浆免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)、抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP)、血常规、生化全项检查等(各项指标测定均在河北省中医院检验科)。影像检查，有无肺间质病变；血常规检查，有无骨髓抑制；生化检查，肝功肾功有无损伤、电解质有无紊乱；症状，有无胃肠症状、口腔溃疡、皮疹、脱发。

2.2.3 疗效判定：运用DAS28评分软件评判治疗效果，由于患者疾病状态不同，所以采用自身治疗前后评分差值来判断治疗效果。治疗后评分<2.6分，认为达到临床缓解；治疗后评分较治疗前降低2分以上，且未达到临床缓解标准为显效；治疗后评分较治疗前降低1.5～2分之间，且未达到临床缓解为有效；治疗后较治疗前评分降低<1.5分或者仍然>5.1分为无效。

2.3 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件对所得数据进行处理分析，其中2组治疗前后DAS28评分愈显率、安全性分析异常率使用卡方检验；2组人员情况、治疗前后关节肿胀压痛数、疗效与免疫指标使用独立样本t检验，P<0.05认为差异具有显著性。

3 结果

3.1 2组基本情况 2组RA 患者治疗后的性别、年龄、病程及因故退出人员情况方面比较(P> 0.05 )，差异无显著性。详见表1。

表1 2组RA患者治疗后的基本情况

3.2 临床疗效分析

3.2.1 治疗12周后2组患者DAS28 评分情况

3.2.1.1 治疗后2组患者临床治疗效果：2组患者治疗12周后，治疗组35例中有效32例，总有效率达91.43%，对照组31例中有效23例， 总有效率为74.19%，2组相比差异有显著性(P<0.05)。详见表2。

表2 治疗后2组DAS28 评分疗效情况比较 (例)

3.2.1.2 2组患者治疗前后压痛和肿胀关节数分析 治疗4、8、12周后，2组患者的压痛、肿胀关节数均较前减少(P<0.05)，差异有显著性，且治疗组优于对照组(P<0.05)。详见表3。

3.2.2 2组治疗前后疗效指标分析

3.2.2.1 2组患者治疗前后RF情况：治疗12周后2组患者RF数值较治疗前均有显著降低(P<0.05)，差异有显著性，治疗组较对照组更低，但差异无显著性(P>0.05)。详见表4。

表3 治疗前后2组患者关节肿胀、压痛数情况比较 (个，

表4 治疗前后2组患者RF情况

3.2.2.2 2组患者治疗前后ESR情况：治疗后2组患者ESR均较治疗前明显下降(P<0.05 )，差异有显著性；治疗12周后治疗组较对照组下降明显，差异有显著性(P<0.05)，治疗组优于对照组(见图1)。

图1 2种治疗方法治疗前后ESR变化趋势

3.2.2.3 2组患者治疗前后CRP情况：2组患者CRP治疗前后相比均有改善，差异有显著性(P<0.05)；治疗12周后治疗组较对照组改善明显，差异有显著性(P<0.05)，治疗组强于对照组(见图2)。

图2 2种治疗方法治疗前后CRP变化趋势

3.3 免疫指标分析 2组治疗前后比较IgA 、IgG、IgM数值均有明显改善，差异有显著性(P<0.05)；治疗后2组比较差异均无显著性(P<0.05)， 2组治疗效果差异不大(见图3～图5)。

图3 2种治疗方法治疗前后IgA 变化趋势

图4 2种治疗方法治疗前后IgG 变化趋势

图5 2种治疗方法治疗前后IgM 变化趋势

3.4 安全性评价 2组患者治疗前影像检查、生化检查、血常规均处于正常水平。治疗12周后，治疗组：影像检查、血常规未见异常，谷酰转肽酶升高1例，血糖升高1例；对照组：影像检查未见异常，血小板计数低于正常值1例，白细胞计数低于正常值2例，谷丙转氨酶升高2例，钠、氯数值降低2例，腹泻症状2例，脱发症状1例。综上所述，2组安全性分析：治疗组异常2例，异常率为5.71%；对照组异常10例，异常率为32.26%，2组卡方检验差异有显著性(P<0.05)，治疗组较对照组安全性更好。

3.5 7个月后随访临床疗效分析 2组治疗7个月后随访，治疗组12周后不再采用中药治疗，治疗组与对照组患者治疗方案大致相同。治疗组35例中有效24例，总有效率达68.57%；对照组31例中有效20例，总有效率64.52%，2组相比治疗组略优于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。详见表5。

表5 7个月后随访DAS28评分疗效情况 (例)

4 讨论

RA是正常免疫反应的过度和不足，具有难以治愈、病程较长、疾病发展不可逆等特点。现代医学主要采用免疫抑制剂、激素等药物进行治疗，可以缓解关节肿胀疼痛，抑制病情发展，但免疫抑制药物需长期使用方能起效，增加了不良反应和脏器功能的损害，影响患者的身心健康。激素的应用是免疫抑制剂发挥做用前的过度桥梁，激素治疗虽然治疗效果明显，但其副作用较大，不宜长期应用，在免疫抑制剂起效之时需对其减量或停用，这个过程也需要一个缓冲。在现代药理研究中可发现中药的类激素样作用，中西医结合治疗为此提供了可能。目前，现代医学治疗RA，缺乏对RA症状上的详细区分性的治疗，根据实验室指标，侧重于对免疫系统的整体调节，缺乏对药物的引导性，和局部的针对性，而实验室指标的好转并不与患者的舒适度呈一一对应关系，化学药物对病人的消化系统，生殖系统，免疫系统，血液系统等都会有不同程度的损伤，患者症状的出现具有反复性、牵连性，其本质特征也具有复杂性，不能用片面的眼光进行达标治疗，具体细致的辨证探讨是中医的瑰宝。

中医学将RA归属于“痹证”范畴，认为患者素体体虚，劳损过度，受风、寒、湿邪入侵，邪气入经络，留于关节，气血运行阻滞，引起关节屈伸不利、疼痛、麻木等病理反应，邪气长留于体内， 亦对骨骼造成伤害，致使其变形，功能障碍，正如《素问》中所言：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”[6]施光其教授认为RA患者的风、寒、湿三邪常留驻经络关节，易致气血不通，缠绵难愈。再加患者久服西药，易致脾胃虚弱，伤精耗血，肝肾亏虚损。青风汤是由施教授多年临床经验，依据古典中医医理和现代药理研究所创，善于通络祛风除湿、调理脾胃、补养肝肾、固本培元。联合西药不仅降低其副作用，还能增强其疗效。青风汤从整体观念出发，由羌活胜湿汤、参苓白术散、二秒散等方剂组成，方中以青风藤为君药，祛风除湿通络、利尿消肿、通筋健骨；辅以独活、羌活、防风祛上焦、下焦风寒湿邪，既辛散肌表，又通利四肢，助君药之力共为臣药；佐以党参、黄芪补气养血以充营卫，茯苓、白术、白扁豆健脾和胃祛湿，共同培土生金以固外，牛膝、桑寄生、秦艽、鳖甲补肝肾强筋骨，肝肾得补、气血得充；黄柏、苍术为使，清下焦经络筋脉之湿热。上药同用，共奏祛风散寒、除湿去热、补气健脾、强筋健骨之功，本方所治之痹证，日久日新皆可，既可祛久羁不去，耗损肝肾气血，痹阻筋骨之寒湿热，也可祛侵袭肌表之风湿，善消关节红肿热痛。

方中青风藤在临床应用中发现，是治疗RA重要的消肿止痛药物，且具有一定的免疫抑制，抗肌肉关节缺血，增强肌肉关节的耐受力 。现代药理研究显示，青藤碱(SIN)有明显抗炎镇痛作用，SIN通过增加T细胞的数量来重建 Th17/Treg 细胞的平衡，减少Th17细胞数量可能是RA干预最有效的策略之一。Feng等通过研究SIN对胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型中血管生成的抑制作用，发现SIN可以明显改善关节肿胀和红斑的扩展，降低关节炎指数，减少软骨损伤和骨侵蚀的发生，并降低滑膜上血小板-内皮细胞黏附分子(PECAM-1/CD31)的数量，为SIN治疗RA提供了可参考的实验基础[7]。独活羌活在临床应用中，剂量大小有无根据患者的疼痛部位进行灵活添加，现代药理研究表明[8]其抗炎镇痛的作用可能和其能够抑制相关炎性介质及细胞因子的释放有关[9]，还能够起到抑制免疫的作用；羌活[10]与独活作用相似，其提取物能够影响RA患者的IL-6、IL-8的表达，从而起到抗炎镇痛及调节免疫的作用。[9]三者与甲氨蝶呤联合应用共同调节人体的免疫系统，是青风汤中治疗RA的关键成分。秦艽、鳖甲的应用能够有效降低血沉，缓冲激素的反跳现象，中和醋酸泼尼松片的副作用，增强其疗效。青风汤中黄芪、党参、桑寄生能够明显增强人体抵御外邪的能力，提高肌体的耐受力，在现代药理学研究中发现，黄芪、党参这2种药物具有良好的清除氧自由基的功效，对肝功能损伤等疾病具有良好的预防作用[11]。苍术、白术中的有效成分具有免疫调节、保护胃肠功能、预防骨质疏松[12]的作用。黄芪、党参、苍术、白术4药的联用能够减轻西药对肠胃、肝肾的伤害。由此可见青风汤联合西药治疗RA相辅相成，既有中医中药机理的支持，也有现代医理的契合。

在本次研究观察中，2组患者用药情况，因有个体差异性，存在用药剂量的的不同，中药的加减也有改变，增加了观察组和对照组的差异性。本次研究是对以往中西结合辨证论治的回顾性的总结与创新，对患者进行12周的临床观察中，既可以发现中药本身具有治疗疾病的优势，也有长期服用的保健优势，用药可灵活搭配，随时解决患者的不适症状，帮助患者树立治疗的信心，提高患者的依从性。在研究观察中还可以发现，检查指标的改善与症状的改善不成正比，治疗组比对照组麻僵症状的改善更快，增强了人体对外界环境的耐受力，患者主观上对风、冷、湿、热的敏感度下降，提高了患者的舒适度。在对患者7个月随访后的临床观察中发现，随着青风汤的停用，患者关节的疼痛肿胀时间延长或复发次数增多，可见青风汤对RA患者需长期应用。RA患者的免疫药物需长期应用，方能逐步起效，患者治疗心切，激素治疗不易被人接受，青风汤的应用可填充其 用药过程的不足。从安全指标上来看，青风汤联合西药，既不增加对人体的伤害，而且还降低了西药的毒副作用，有助于西药的长期应用，增加治疗效果。从免疫指标来看，青风汤具有免疫调节的作用。本次完成临床研究观察的患者仅66例，样本来源单一，数量较少，尚缺乏大量临床研究数据支持，说服力稍欠。

随着中医研究的日益深入，中西医结合治疗RA的临床研究日臻完善充实，中药对RA患者免疫双向调节的认识也都在不断加深。近年来，西药治疗RA种类不断增加，药物功能不断优化，安全性不断提高，但其固有的问题，仍得不到很好的解决，对于免疫系统往往只是从一个侧面来纠正。中医中药与现代药理的紧密结合，整体调节免疫系统，有助于解决RA西药治疗过程中不同方面的问题。青风汤联和西药治疗RA是中药治疗优点的展现，也为西药治疗RA提供新的方法和思路。但青风汤单方治疗RA的长期疗效还需进一步深入研究。在RA活动程度较高时，单用疗效并不十分显著，治疗主观性强，观察周期短，缺乏远期疗效回访等问题，在治疗时应在联合西药控制病情的前提下，尽可能采用中医中药进行个性化治疗。