万古霉素单药与联合β-内酰胺类药物对脓毒症患者急性肾损伤发生和预后的影响

温小龙，邢柏

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症患者常见的并发症之一，明显延长住院时间，增加医疗费用和病死率，给家庭及社会造成极大的精神及经济负担［1-2］。近年来，多项研究发现抗生素与脓毒症相关性肾损伤的发生发展密切相关［3-4］，包括万古霉素（Vancomycin，VAN）单药或与β-内酰胺结合，如哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，TZP）或美罗培南（meropenem，MEM）。有研究认为在联合TZP或MEM等β-内酰胺类抗生素治疗的患者中，VAN相关的肾毒性、AKI发生的风险可能会更高［5-6］，但研究结果仍存在争议。然而，以上这些研究均把VAN联合TZP或MEM归为一组，可能会影响评估VAN联合TZP时发生AKI风险的准确性，同时未分析肾毒性与治疗时间及临床转归的相关性。本研究拟探讨VAN单药治疗以及VAN与TZP或MEM联合治疗对脓毒症患者AKI发生率、持续时间、恢复情况以及预后的差异，以期为临床经验性抗感染治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年1月—2020年5月在海南医学院第二附属医院急诊科住院治疗的338例脓毒症患者作为研究对象，其中男215例，女123例；年龄18～92岁，平均（61.6±16.8）岁。纳入标准：年龄≥18周岁；符合2016年2月欧洲重症医学会发布的Sepsis 3.0定义的脓毒症诊断标准［7］；入院前72 h内未使用VAN、TZP和MEM；在入院后开始并维持VAN、TZP或MEM治疗至少48 h。排除标准：入院前存在慢性肾脏病（CKD4～5期）；入院时已伴有AKI或已接受血液净化治疗者；临床数据缺失者。根据不同的抗生素治疗方案分为3组；VAN组（VAN单药治疗）78例、VAN+TZP组（VAN+TZP联合治疗）175例及VAN+MEM组（VAN+MEM联合治疗）85例。参与研究的患者均知晓研究目的与用途，并签署知情同意书；研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集记录患者的性别、年龄、体质量指数、既往慢性疾病史、急性生理与慢性健康Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）评分，以及患者住院治疗期间的机械通气、血管活性药物与其他影响肾功能药物的使用情况,住院时间及随访30 d内预后转归情况。

1.2.2 治疗入选的脓毒症患者均在临床药师指导下确定抗生素治疗方案，根据患者的年龄、体质量及肾功能调整抗生素剂量。标准剂量与用法：VAN［希腊VIANEX S.A.（PLANT C）］剂量为1 g，每12 h 1次，静脉滴注；TZP（惠氏制药有限公司）剂量为4.5 g，每6～8 h 1次，静脉滴注；MEM（住友制药株式会社）剂量为1 g，每8 h 1次，静脉滴注。其他治疗均按脓毒症诊疗指南进行［7］。

1.2.3 观察指标记录3组患者的抗生素使用剂量、联合间隔时间、抗生素疗程、基线血肌酐（SCr）；观察3组患者在抗生素治疗期间或在治疗完成后72 h内AKI发生情况、最高SCr水平、发生AKI时已用抗生素天数（至AKI天数）、发生AKI时SCr水平（AKI时SCr）、AKI分级（记最高级）、30 d内透析情况、AKI是否恢复（恢复定义为SCr水平下降至1.5倍基线SCr以下）、AKI恢复时SCr水平及AKI持续时间。AKI的诊断和分级依据2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的标准［8］。

1.4 统计学方法所有数据用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），组间多重比较采用LSD-t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验；计数资料以频数或例（%）表示，组间比较采用χ2检验；组间多重比较时采用Bonferroni法对检验水准进行校正。采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验比较不同抗生素方案患者AKI的累积发生风险，采用多因素Logistic回归模型分析AKI发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较VAN+TZP组与VAN+MEM组患者的APACHEⅡ评分、去甲肾上腺素使用比例明显高于VAN组。VAN+TZP组肾上腺素、多巴胺使用比例明显高于VAN组与VAN+MEM组。与VAN组和VAN+TZP组比较，VAN+MEM组患者的两性霉素与氨基糖苷类使用比例最高，而血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）使用比例最低（P＜0.05），见表1。

2.2 3组抗生素使用情况比较3组患者VAN剂量和抗生素疗程差异无统计学意义（P＞0.05）；VAN+TZP组与VAN+MEM组患者联合间隔时间≤24 h比例差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general data and antibiotic use between the three groups of patients表1 3组患者一般资料及抗生素使用情况比较

2.3 3组患者AKI发生情况比较3组患者中128例（37.9%）发生AKI；使用抗生素后发生AKI的中位时间为4 d，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者基线SCr水平差异无统计学意义（P＞0.05）；VAN+TZP组患者最高SCr水平明显高于VAN组与VAN+MEM组。VAN+TZP组 患者AKI发生 率明 显高于VAN组与VAN+MEM组（50.3%vs.23.1%vs.25.9%，P＜0.01），VAN组与VAN+MEM组患者AKI发生率差异无统计学意义（P＞0.016 7）；VAN+TZP组患者AKI 2级比例明显高于VAN组与VAN+MEM组（21.7%vs.7.7%vs.9.4%，P＜0.01），见表2。

Tab.2 Comparison of AKI between the three groups of patients表2 3组患者AKI发生情况比较

2.4 3组患者临床转归情况比较 共有98例（76.6%）患者AKI在30 d内恢复，其中VAN组12例（66.7%）、VAN+TZP组70例（79.5%）、VAN+MEM组16例（72.7%），差异无统计学意义（χ2=4.234，P＞0.05）。3组患者30 d内透析需求、AKI恢复时SCr、AKI持续时间、住院天数与30 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.5 3组患者AKI发生风险的Kaplan-Meier曲线分析Kaplan-Meier分析显示，3组患者AKI累积发生风险的差异有统计学意义（log-rankχ2=14.491，P=0.001），VAN+TZP组患者AKI累积发生风险明显高于VAN组和VAN+MEM组患者。见图1。

Fig.1 Comparison of the cumulative risk of AKI between the three groups of patients图1 3组患者AKI累积发生风险比较

Tab.3 Comparison of clinical outcomes between the three groups of patients表3 3组患者临床转归情况比较

2.6 脓毒症患者发生AKI的影响因素分析以是否发生AKI为因变量（是＝1，否＝0），分别以性别（男＝1，女＝2）、机械通气（是＝1，否＝0）、血管活性药物（是＝1，否＝0）、其他肾毒性药物（是＝1，否＝0）、抗生素治疗方案（VAN＝1，VAN+TZP＝2，VAN+MEM＝3；设置哑变量，以VAN为参照）、年龄及APACHEⅡ评分为自变量，进行单因素Logistic回归分析，纳入单因素分析有意义（P＜0.1）的指标（表4）进一步进行多因素Logistic回归分析，结果显示APACHEⅡ评分增加、使用去甲肾上腺素及VAN+TZP联合治疗为脓毒症患者发生AKI的独立危险因素，见表5。

Tab.4 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表4 脓毒症患者发生AKI影响因素的单因素Logistic回归分析

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表5 脓毒症患者发生AKI影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

3.1 VAN单药或联合β-内酰胺类药物与AKI风险的研究现状VAN为糖肽类的抗生素，在临床上广泛应用于脓毒症患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗。然而，VAN在发挥强大抗菌疗效的同时，其肾毒性也不容忽视，尤其与其他具有肾毒性的药物联合应用时发生AKI的风险可能会明显增加［3］。TZP是一种β-内酰胺类药物与β-内酰胺酶抑制剂的组合，经常与VAN联合用于经验性治疗脓毒症，可覆盖临床上常见的革兰阴性和革兰阳性菌。尽管临床医生普遍认为TZP是安全的，但最近的研究表明，与TZP单药治疗相比，TZP联合VAN治疗时肾毒性的发生率明显增加，发生率为18%～49%［9］。但也有研究认为VAN单药与VAN联合β-内酰胺类药物的抗生素方案的AKI发生率无明显差异［10］。这些研究结果的不一致可能与研究人群的异质性、疾病的严重程度不同及将VAN联合TZP或MEM归为一组等因素有关，同时既往研究较少分析AKI与抗生素使用时间及临床转归的相关性［11］。脓毒症为急诊科常见的急危重症之一，具有较高的病死率，早期因病原体不明确常常选择VAN与β-内酰胺类药物进行经验性抗生素治疗［7］。同时，脓毒症一直是AKI最常见的危险因素，AKI也是脓毒症发生发展中最常见、最严重的并发症之一［2］。目前尚鲜见研究探讨不同抗生素方案对脓毒症患者AKI发生、持续时间、恢复情况及临床预后的影响。

3.2 本研究中VAN单药或联合β-内酰胺类药物的AKI风险及及临床转归本研究结果显示脓毒症相关性AKI发生率为37.9%，与既往研究结果基本一致［4］。同时，本研究发现VAN+TZP的AKI发生率显著高于VAN或VAN+MEM；在多因素Logistic回归中，经校正其他危险因素后，VAN+TZP为脓毒症患者发生AKI的独立危险因素；Kaplan-Meier分析结果也显示，VAN+TZP组患者AKI的累积发生风险明显高于VAN和VAN+MEM组；但在本研究中各治疗组AKI的中位发病时间和持续时间无差异。同时，各组30 d内需要透析治疗比例、AKI恢复率及病死率等临床结果也相近。因此，本研究结果进一步明确VAN+TZP的联合治疗较VAN和VAN+MEM治疗具有较高的AKI风险，但没有明显影响最终临床结果。

3.3 本研究与既往研究的异同点分析Luther等［5］在一项针对危重病患者的荟萃分析中发现，VAN+TZP联合治疗较VAN单药治疗具有更高的肾毒性（OR=9.62，95%CI：4.48～20.68），而VAN+碳青霉烯/头孢吡肟与VAN单药治疗组间AKI风险差异无统计学意义（OR=1.43；95%CI：0.83～2.47）；然而，Luther将158例VAN+碳青霉烯/头孢吡肟患者归为一组，VAN+碳青霉烯的样本量仅为13例，无法体现出VAN+碳青霉烯肾毒性的独立风险。Rutter等［6］在一项针对10 236例非危重病患者的大规模回顾性研究中发现，VAN+TZP组（n=9 898）较VAN+MEM组（n=338）具有更高的AKI发生率（27.4%vs.15.4%，P＜0.001），但该研究没有与VAN单药治疗比较。本研究中脓毒症患者VAN+TZP的联合治疗较VAN和VAN+MEM治疗具有更高的AKI发生率，与上述研究结果类似；但本研究以脓毒症为研究对象，尽量减小了研究人群的异质性，同时按临床上比较常用的3种抗生素使用方案进行分组，并比较了各组的临床结局。

3.4 脓毒症相关性AKI的影响因素与机制研究已证实VAN肾毒性是氧化应激及补体介导的炎症所致［5-6］，而TZP的肾毒性机制仍不清楚，可能与TZP致急性间质性肾炎有关，但有证据表明TZP引起的肾毒性至少是部分可逆的［12］。因此，减少剂量或停用TZP后大部分患者肾功能会逐渐恢复，这一点可以解释本研究中VAN+TZP具更高的AKI发生率、但临床转归与VAN或VAN+MEM无明显差异。脓毒症相关性肾损伤的致病机制尚未完全明确，但研究已证实其病因具有多因素性，包括肾毒性药物、低灌注、微循环功能障碍、免疫机制、炎症级联激活和凝血途径紊乱等［2-4］。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，APACHEⅡ评分增加、去甲肾上腺素使用及VAN+TZP均为AKI的独立危险因素。APACHEⅡ评分是评估病情严重程度的常用工具之一，评分越高提示病情越重，越容易发生低氧低灌注而导致AKI［2］。使用去甲肾上腺素说明患者出现了脓毒性休克，而这是导致患者血流动力学紊乱、微循环功能障碍及缺血/再灌注损伤的重要原因，造成AKI的发生［1］。

综上所述，VAN+TZP联合治疗的脓毒症患者AKI发生率高于VAN单药和VAN+MEM联合治疗，其为AKI发生的独立危险因素，但对最终临床结局没有决定性的影响。因此，具有潜在AKI发生高风险的脓毒症患者应慎重选择VAN+TZP方案，而MEM可能是TZP的替代方案之一。由于本研究纳入的病例数有限，剔除了部分不符合研究标准患者，造成病例选择有一定的偏差。VAN+TZP联合治疗与脓毒症患者发生AKI的关系仍需大规模临床研究进一步评价。