SOD1G72S基因突变致散发型肌萎缩侧索硬化症1例

赵京燕，李建军，张强胜，潘朝

作者单位： 050091 石家庄，河北以岭医院肌萎缩专科

患者，女，64岁。因进行性肢体无力7月余于2020年4月2日入院。患者于2019年9月劳累后出现左脚背屈力弱，并逐渐出现右下肢无力。当地医院查自身免疫性周围神经抗体均为阴性，脑脊液细胞分析未见异常，脑脊液蛋白68.0 mg/dl，IgG 47.6 mg/L，血IgE 273.0 IU/ml；头颅MR示多发缺血灶；肌电图示左下肢神经运动传导波幅减低，潜伏期及速度正常，左胫前肌、腓肠肌、股四头肌，右腓肠肌均呈神经源性损害(静息状态下可见大量纤颤正锐波，小力状态下可见巨大电位)。给予甲泼尼龙80 mg静脉滴注并逐渐减量，症状无改善。2019年12月于外院诊断“可疑运动神经元病”，给予丙种球蛋白静脉滴注5 d，效果不佳。后患者双下肢逐渐瘫痪不能活动，腰部无力不能端坐。2020年1月累及双上肢，咳嗽力减弱，底气不足，自觉腹部有束带感，无明显胸闷气短，为明确诊断遂收入院。否认家族遗传病史及类似疾病史。入院后查体：双下肢肌肉萎缩松弛明显，双上肢肌力4级，双侧肱二头肌、肱三头肌腱反射(+)，双下肢肌力1级，双足背屈力0级，双下肢肌张力减低，双侧膝腱反射、Hoffmann征、掌颌反射、Babinski征均(-)，深浅感觉未见明显异常。复查肌电图：左正中神经、左尺神经MCV波幅较对侧减低，左腓总神经MCV未引出，右腓总神经MCV波幅减低，双胫神经MCV减慢，波幅减低，双腓总神经、双胫神经F波未引出，广泛性神经源性异常。

采用NGS+PCR-Sanger测序验证技术对肌萎缩侧索硬化65个相关基因的外显子编码区进行检测，显示SOD1基因外显子3存在 c.217G>A(p.Gly72Ser)杂合变异(图1)，确诊为“散发性肌萎缩侧索硬化症(SALS)”，患者子女未进行相关检测。治疗给予利鲁唑 50 mg口服，每天2次，以延缓疾病发展。2020年6月24日回访，患者双上肢已瘫痪不能活动，并出现明显的气短，不能平躺，指尖血氧饱和度91%，在服用利鲁唑基础上配合间断无创呼吸机辅助呼吸。

讨 论肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种原因未明且罕见的神经系统变型致死性疾病，90%以上为散发型病例(sporadic ALS，SALS)，遗传型或家族性(family ALS，FALS)占5%～10%，以进行性加重的骨骼肌无力、肌萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，最终多死于呼吸肌麻痹或并发的呼吸道感染，平均病程3～5年。ALS的发病机制复杂，涉及到多种病理生理机制，如遗传机制、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、轴突运输障碍、线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集、胶质细胞炎性反应等。国内外学者普遍认为ALS的发病是基因与环境共同作用的结果，目前已发现ALS相关的致病基因有33种，其中定位于21号染色长臂的SOD1基因突变率为2%～7%，约 20%的FALS和 5%的SALS与该基因突变有关[1]。2015年再修订的El Escorial诊断标准中明确提出，如果基因检测发现已知的ALS相关基因的致病突变，即可确诊为ALS。

图1 患者基因测序结果

本患者病情进展迅速，发病9个月时四肢瘫痪并出现呼吸困难，利用高通量测序技术对ALS相关基因的外显子编码区进行检测，结果提示SOD1 基因外显子3存在c.217G>A(p.Gly72Ser)杂合变异，为致病突变，故确诊为SALS，并给予利鲁唑口服。利鲁唑是目前唯一证实可以在一定程度上延缓病情进展的药物。

迄今国际上已报道150余种SOD1基因突变类型，国内仅报道了10余种 SOD1 基因突变[2-7],如Cys111Ty、Cys146X、Gly147Asp、p.IIe150Thr、p.Ala4Val、H46R、E133V、V29A、N86I等，主要分布在2、4和5号外显子，其中1例病情进展快速的散发型ALS患者发现位于3号外显子的杂合G72C突变，与本例的杂合G72S突变是相同位置其他点变异。国外关于SOD1G72S基因突变在肌萎缩侧索硬化症在线数据库(ALSoD)记录有2例，其中1例是在FALS中检出，而另外1 例在 SALS中检出，且发病15个月时死于呼吸衰竭[8-9]。

总之, 本例散发型肌萎缩侧索硬化症患者检出致病基因突变SOD1G72S,既往国内文献尚未见报道，对研究中国 ALS 患者 SOD1 基因突变特点和分布规律有一定帮助。