丹参多酚酸盐对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者PCI术后的疗效及安全性研究

幸敬芬，崔海明，刘浩琪，伍锋，樊民，吴宗贵

非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是急性冠状动脉综合征(ACS)的一种，导致住院率和院内病死率显著升高，是心血管死亡和致残的重要原因[1]。NSTE-ACS的主要治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，可以快速进行血运重建并有效解除血管狭窄或闭塞[2]。但是，PCI无法阻止动脉粥样硬化的进展，相反，PCI有可能激活血小板、促进早期急性或亚急性小血凝块的形成，进而导致冠状动脉慢血流和支架内再狭窄[3]。研究认为支架内再狭窄与血管内皮功能障碍有关，PCI可能会增加斑块破裂和血栓形成的风险[4]。中药丹参具有祛瘀止痛、活血通经和凉血消痈的作用，可用于治疗胸痹心痛、症瘕积聚等症。现代药理研究表明，丹参的水溶性成分——丹参多酚酸盐(SA)是丹参的主要活性成分，已被用作治疗各种心脑血管疾病[5]。其对NSTE-ACS患者PCI术后缺血心肌的疗效和机制尚不完全清楚。现观察NSTE-ACS患者PCI术后的症状、心功能、心肌损伤标志物、内皮功能标志物及心血管事件和药物不良反应等，探讨丹参多酚酸盐对NSTE-ACS患者PCI术后的治疗效果、安全性及可能的作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2019年6月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心血管内科行PCI治疗NSTE-ACS患者86例，随机数字表法分为2组，观察组(43例)使用丹参多酚酸盐治疗+标准西药治疗方案，对照组(43例)给予标准西药治疗方案。2组患者性别、年龄、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、吸烟、饮酒史、基础病史比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：诊断为NSTE-ACS，诊断标准参照中华医学会心血管病学分会发布的“非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)”[6]；年龄50～80岁；拟行PCI治疗。(2)排除标准：对丹参或丹参多酚酸盐过敏者；严重的心律失常(Ⅱ度以上房室传导阻滞或病态窦房结综合征)，严重低血压，高血压急症，严重的心力衰竭(NYHA心脏功能>3级，无法有效控制)，急性心脏压塞，急性肺水肿，出血性脑血管疾病，胃肠道出血，血友病，严重的血小板减少症；伴有需要抗凝治疗的房颤、机械瓣膜置换术后或深静脉血栓等疾病；严重肝或肾功能损害[血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)>正常上限的3倍或血清肌酐≥265 μmol/L]；恶性肿瘤预期生存时间少于1年；精神疾病。

表1 2组临床资料比较

1.3 治疗方法 采用全球急性冠状动脉注册(GRACE)预后评分对患者进行缺血危险分层，分为紧急(<2 h)、早期(2～24 h)和延迟(>24～72 h)3种血运重建策略。紧急和早期血运重建者，术前予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg和阿托伐他汀钙片40 mg顿服；延迟血运重建者，术前予阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg/d、阿托伐他汀钙片20 mg/d口服，术前阿司匹林用量>300 mg，替格瑞洛用量>180 mg。对照组PCI术后给予冠心病二级预防治疗：阿司匹林100 mg/d 、每天1次,替格瑞洛90 mg、每天2次，阿托伐他汀钙片20 mg/d、 每天1次，无禁忌者使用β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。观察组患者在对照组治疗的基础上，给予丹参多酚酸盐(绿谷制药有限公司生产)200 mg加入5%葡萄糖250 ml或0.9%氯化钠250 ml静脉滴注，1次/d，共14 d，治疗过程中，患者如有心绞痛发作，予硝酸甘油0.5 mg含服，严重者加用硝酸异山梨酯静脉滴注直至症状缓解。试验过程中避免使用其他中成药物。

1.4 临床疗效判断标准[7]显效：患者心绞痛症状基本消失，或心绞痛发作频率和持续时间减少>80%；有效：患者心绞痛症状显著改善，或发作持续时间及频率减少50%～80%；无效:临床症状无改善或改善较小，但发作频率及持续时间减少<50%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 观察指标与方法

1.5.1 心功能指标检测： 使用美国GE Vivid 95彩色超声诊断仪，探头频率4 V(1.7～3.3 MHz)，深度15～17 cm，连接心电图，帧频调整心率40%以上，于心尖以宽角度“全容积”模式嘱患者屏气取4个周期3D图像，后在4D Auto LVQ 模式下用专门3DSTE EchoPAC分析软件进行数据分析。获取治疗前和治疗后2周左心室射血分数(LVEF)、左心室整体纵向应变量(GLS，为16段心肌收缩期峰值应变平均值)。

1.5.2 心肌损伤标志物检测：分别在治疗前和治疗2周时，抽取患者空腹肘静脉血10 ml，加入EDTA抗凝管中， 测定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)和脑钠肽(BNP)水平。

1.5.3 内皮功能标志物检测：分别在治疗前和治疗2周时，上述静脉血5 ml，离心分离血清，置-80 ℃冰箱待测，应用硝酸还原法和酶联免疫吸附法测定血清一氧化氮(NO)，内皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)，均按照试剂盒说明进行操作(试剂盒购于武汉博士德有限公司)。

1.5.4 心血管不良事件及不良反应：(1)不良事件，包括心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、再次血运重建等；(2)不良反应，包括心悸、头晕、头痛、发热、面部潮红、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗2周后，观察组总有效率为95.35%，高于对照组的83.72%，差异有统计学意义(χ2=9.183，P=0.031)，见表2。

2.2 2组治疗前后心功能比较 治疗2周后，2组LVEF均升高，但观察组高于对照组(P<0.05)；应用斑点追踪技术(STI)测量GLS的变化，观察组GLS优于对照组 (P<0.01),见表3。

表2 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

表3 2组患者治疗前后心功能指标比较

2.3 2组治疗前后心肌损伤标志物水平比较 2组治疗2周后CK-MB、cTnI和BNP水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，但2组间治疗后比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后心肌损伤标志物水平比较

2.4 2组治疗前后内皮功能比较 治疗前，2组血清NO、ET-1和vWF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，2组患者血清NO水平均增加，ET-1和vWF水平均下降，且观察组改善程度大于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后内皮功能比较

2.5 心血管不良事件及不良反应 在治疗期间，2组患者均无心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和再次血运重建等心血管不良事件。2组患者均无严重的不良反应。

3 讨 论

NSTE-ACS是由冠状动脉血栓形成和心肌严重缺血引起的临床综合征，心肌再灌注治疗是NSTE-ACS最直接、最有效的治疗方法，PCI可以在最短的时间内实现血液再灌注[2]。尽管PCI技术取得了飞速发展，PCI术后的一些问题仍然存在，例如早期急性或亚急性血栓，支架内再狭窄，抗血小板药物的耐药性，以及心肌再灌注不良等[8]。研究表明,PCI术后早期急性或亚急性血栓、支架内再狭窄和心肌再灌注不良，与内皮功能障碍密切相关[9]，其可能发生机制：首先，PCI导致NO释放减少，ET-1和vWF分泌增加，促进血管紧张素释放和支架再狭窄；其次，PCI导致血管内皮细胞损伤，减少抗凝物质，形成亚急性和晚期血栓。研究显示，改善内皮细胞功能，可以提高NO水平，减少血小板聚集和炎性浸润，从而稳定斑块，预防PCI后支架内再狭窄[10]。

NO、ET-1和vWF是重要的血管内皮功能相关生物学和病理生理学指标。研究显示，血清NO、ET-1和vWF水平是冠状动脉血栓形成和支架内再狭窄等不良心血管事件的重要预测因子[11]。NO和ET-1是两个主要的血管活性因子，其中NO主要影响血管舒张、抗血小板聚集、抗血栓形成和抑制平滑肌细胞过度增殖，ET-1是由内皮细胞释放的具有强血管收缩作用的多肽,有促平滑肌细胞增殖的作用[12-13]；vWF是由血管内皮细胞和巨噬细胞分泌合成的糖蛋白,可引起血管收缩[14]。NO和ET-1/vWF之间的平衡对于血管内皮细胞的稳态至关重要。ET-1/vWF增加而NO减少可引起血管痉挛、平滑肌细胞增殖、血液凝滞和斑块的硬化。因此，ET-1和vWF是敏感的内皮细胞损伤指标和血栓形成的危险因素，可作为疾病严重程度和预后的评价指标。

临床研究表明，中西医结合治疗ACS可以为患者带来重大获益[15]，这些中药主要以活血化瘀组分为主，如丹参多酚酸盐，可以促进血液循环，调节身体的生理功能，并激活抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡和血管内皮保护作用[16-17]。丹参多酚酸盐是中药丹参的主要有效成分，研究表明，丹参多酚酸盐可以预防动脉粥样硬化，改善氧化应激，减轻炎性反应损伤，调节血脂，平衡血压，降低血液黏度[18]。此外，动物实验和临床研究均表明[19-20]，丹参多酚酸盐能够显著减少心肌细胞变性和坏死引起的缺血，减轻心绞痛发作，并改善心肌血流灌注,促进急性心肌梗死患者PCI术后心脏功能。本研究发现，丹参多酚酸盐能够提高血清NO水平，降低ET-1和vWF水平，血管内皮功能改善有助于PCI后NSTE-ACS患者的冠状动脉血流再灌注，可能是观察组减少心绞痛症状、改善心脏功能的主要机制。

急性冠状动脉综合征患者的心功能评价是判断预后的重要因素。STI技术是近年来迅速发展的超声技术，可以定量测量局部心肌的多维度运动，包括轴向、径向和圆周运动，根据应变值的变化，来评价局部心肌的收缩功能，是评价急性冠状动脉综合征患者心肌功能的有效方法。GLS测值稳定,重复性好，能发现亚临床状态下的心肌运动异常，是冠心病患者发生心血管事件和全因病死率的独立预测因子。本研究采用STI测量GLS的变化，更加敏感和准确，结果显示观察组梗死局部心肌功能恢复优于对照组；此外，数据表明即使是超声未见室壁运动异常，NSTE-ACS患者局部心肌GLS仍低于正常心肌。

丹参多酚酸盐的主要不足是作为注射剂用于静脉滴注，仅适用于急性期的短期使用，尤其是住院期间，不适合长期维持性治疗。本研究中使用丹参多酚酸盐未增加心血管事件，无明显药物不良反应，在PCI后NSTE-ACS患者中使用是安全的。

综上，在冠心病二级预防的基础上加用丹参多酚酸盐，可以使PCI后NSTE-ACS患者症状改善、心肌收缩力提高，作用机制可能与改善血管内皮功能有关。此外，治疗未引起任何不良反应。因此，丹参多酚酸盐治疗接受PCI的NSTE-ACS患者是安全且有效的。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

幸敬芬、崔海明：设计研究方案，实施研究过程，撰写论文；刘浩琪、伍锋：分析试验数据，统计分析；樊民、吴宗贵：指导试验设计，审核论文