沙库巴曲缬沙坦口服治疗中老年慢性心力衰竭51例临床观察

曹洁

安徽省第二人民医院，安徽合肥230001

慢性心力衰竭（CHF）是临床的常见危重症。发达国家成年人的患病率为1%～2%［1］。目前，CHF的治疗目标是改善患者的临床症状，提高患者的生活质量，尽可能预防或逆转心脏重构，最终降低患者再住院及病死率［2］。目前CHF 患者的5 年病死率仍高达50%［3］。2016年ESC 急慢性心力衰竭诊治指南推荐，沙库巴曲缬沙坦可作为一种新型抗心力衰竭药物，用于充分临床治疗后症状仍未有效缓解的CHF 患者，有助于降低病死率［4-5］。经血清可溶性细胞凋亡因子（sFas）、可溶性细胞凋亡因子配体（sFasL）的细胞凋亡途径是CHF发生发展的重要机制之一［6］。我们观察了沙库巴曲缬沙坦口服治疗中老年CHF患者的效果，并分析血清sFas、sFasL 水平变化，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取于 2019 年 9 月—2020 年 2 月间就诊于安徽省第二人民医院心血管内科的CHF患 者 124 例 ，其 中 男 77 例（62.10%）、女 47 例（37.90%），年龄40～85（67.35 ± 9.16）岁。纳入标准：符合《中国 CHF 诊断和治疗指南 2018》［2］，并依据美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，选取NYHAⅡ～Ⅳ级的患者，既往无沙库巴曲缬沙坦服用史。排除标准：严重肝肾功能不全（Cr＞256 μmol/L，ALT＞80 μ/L），低血压（BP＜90/60mmHg），急性心力衰竭、有ACEI服用史、血液病、自身免疫病、肿瘤、风湿病、严重感染、甲状腺疾病、过敏、妊娠及哺乳者。采用随机数字表法，将124 例患者分为观察组51 例和对照组73 例。观察组中男31 例，年龄（68.89 ±9.38）岁，收缩压（125.93 ± 14.61）mmHg，舒张压（71.47 ± 11.49）mmHg，心率（75.27 ± 14.68）bpm，血红蛋白（124.08 ± 22.52）g/L，血肌酐（97.21 ±11.83）μmol/L，谷丙转氨酶（24.37 ± 5.20）U/L，NYHA 心功能分级为Ⅱ级19 例、Ⅲ级17 例、Ⅳ级15例，伴有冠心病38例、高血压26例、糖尿病17 例、心肌病6 例、心房颤动9 例，存在吸烟史23 例、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物服用史42 例、β 受体阻滞剂20 例、呋塞米36 例、螺内酯38 例、地高辛14例。对照组中男46例，年龄（66.66±8.93）岁，收缩 压（123.42 ± 17.44）mmHg，舒 张 压（73.36 ±10.37）mmHg，心率（77.95 ± 13.50）bpm，血红蛋白（122.53 ± 19.65）g/L，血 肌 酐（100.24 ± 11.74）μmol/L，谷丙转氨酶（24.15 ± 5.00）U/L，NYHA 心功能分级为Ⅱ级26 例、Ⅲ级27 例、Ⅳ级20 例，伴有冠心病60 例、高血压41 例、糖尿病32 例、心肌病12例、心房颤动 13 例，存在吸烟史 37 例、ARB 类药物服用史63例、β受体阻滞剂28例、呋塞米49例、螺内酯56 例、地高辛29 例。两组患者年龄、性别、血压、肌酐、NYHA 心功能分级、基础疾病史和服药史等资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组患者中无ARB 类药物服用史者直接口服沙库巴曲缬沙坦（国药准字H20170344），存在ARB类药物服用史者将ARB类药物替换为沙库巴曲缬沙坦。根据患者的血压、心率，以沙库巴曲缬沙坦25或50 mg为起始剂量，2次/天，2～4 周根据患者血压调整剂量，最终到达靶剂量200 mg，2次/天（或患者最大耐受剂量，需保证患者血压≥90/60 mmHg）。对照组口服ARB治疗。两组均连续治疗6个月。

1.3 疗效判定及血清 NT-proBNP、sFas 及 sFasL 检测方法 ①疗效判定 治疗6 个月时参考NYHA 心功能分级判定两组治疗效果，测算治疗总有效率。显效：心功能改善≥2级，胸闷等临床症状完全缓解，24 小时净出量≥500 mL/d ；有效：心功能改善1级，胸闷等临床症状部分缓解，24 小时净出量0～500 mL/d；无效：心功能改善＜1 级，胸闷等临床症状缓解不明显，24 小时净出量＜500 mL/d。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。②血清NT-proBNP、sFas 及sFasL 检测 分别于治疗前后采集两组静脉血，采用生化分析仪（PL-008AS 型LISA）检测血清NT-proBNP，酶标仪（TIANSHI SM-3 型ELISA法）检测血清sFas及sFasL。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据处理。NT-proBNP 呈偏态分布，经相关处理后，LgNT-proBNP 呈正态分布；其余数据均符合正态分布。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t或t’检验；计数资料用例或%表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson 或Spearman 相关系数分析指标相关性分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

治疗后观察组无效2 例、有效23 例、显效26 例，治疗总有效率96.08%（49/51），对照组分别为11、39、23 例及84.93%（62/73），两组治疗总有效率比较，P＜0.05。

观察组、对照组治疗前血清sFas 水平分别为（2.09± 0.50）、（2.00± 0.51）ng/mL，治疗后分别为（1.56± 0.37）、（1.83±0.49）ng/mL。观察组、对照组治疗前血清 sFasL 水平分别为（0.36 ± 0.17）、（0.34±0.15）ng/mL，治疗后分别为（0.24±0.14）、（0.29±0.10）ng/mL。观察组、对照组治疗前LgNT-proBNP 水平分别为（2.92 ± 0.68）、（3.02 ± 0.72）ng/mL，治疗后分别为（2.00± 0.05）、（2.18± 0.51）ng/mL。治疗后两组血清sFas、sFasL 及LgNT-proBNP 水平与治疗前比较，P均＜0.05；治疗后观察组血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平与对照组比较，P均＜0.05。

Spearman相关分析结果显示，治疗前血清sFas、sFasL 水平与血清 NT-proBNP 水平呈正相关（r分别为 0.412，0.336，P＜0.05），治疗后患者血清 sFas、sFasL 水平与患者血清NT-proBNP 水平呈正相关（r分别为0.345，0.456，P＜0.05）。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），是临床治疗CHF 的突破性药物。沙库巴曲缬沙坦通过缬沙坦抑制RAAS 系统从而抑制心室重构，通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶降解利钠肽水平，二者联合协同起到舒张血管、促尿钠排泄的作用［7-8］。一项针对射血分数减少的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的大型临床研究［9］，共纳入8 399 例患者，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，中位随访时间27个月，与服用依那普利的患者比较，服用沙库巴曲缬沙坦患者心血管病死风险及心衰住院风险均降低20%、全因病死风险降低16%；服用沙库巴曲缬沙坦的患者在因心衰发作的急诊就诊率甚至住院率方面同样具有优势；尽管相比于依那普利组，沙库巴曲缬沙坦治疗组中症状性低血压发生率稍高，但其因低血压停药的比例并未增加，说明其具有良好的安全性，有较好的预后和症状的改善。PARAMOUNT 研究［10］是针对射血分数正常的CHF 患者，参与该研究共有13个国家、65个研究中心，研究结果显示，在服药12 周时沙库巴曲缬沙坦组患者NT-ProBNP 的水平较对照组明显降低；服药36周时沙库巴曲缬沙坦组患者左心房直径和容积均减少、心功能分级有一定程度改善。另有研究［11］发现，与缬沙坦治疗者比较，沙库巴曲缬沙坦治疗的射血分数正常的CHF 患者心因病死率低、NYHA 分级改善率高，肾功能恶化率低。2016 年ESC 急慢性心力衰竭诊疗指南推荐ARNI替代ACEI用于经过“金三角”规范合理治疗后症状仍不能改善的心衰患者，以减少再住院率、降低心力衰竭病死率（Ⅰ类推荐，B 级证据）［12］。2017 年心力衰竭管理指南（美国心脏病学会、美国心脏协会、美国心力衰竭学会联合）发布的推荐射血分数≤35%的心力衰竭患者酌情使用（Ⅰ类推荐，B 级证据），并推荐能耐受、有症状的NYHA 分级为Ⅱ～Ⅲ级的HFrEF患者ACEI/ARB将替换为ARNI（Ⅰ类推荐，B 级证据）［13］。本研究结果显示，与治疗前比较，治疗后观察组血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平均降低，同时观察组患者的心功能治疗总有效率较对照组高。

心肌细胞的凋亡机制在心力衰竭的发生和发展中有重要的作用，尤其是Fas/FasL 途径。Fas 蛋白有膜结合型（mFas）和可溶型（sFas）两种，在人的外周血中可检测到sFas和sFasL，通过检测上述指标的表达了解细胞凋亡程度。CHO 等［14］研究显示，sFas与sFasL 的表达与CHF 相关。NT-proBNP 目前已作为评价心力衰竭的诊断及预后的一项重要指标［15］。NT-proBNP 是BNP 分裂后没有活性的N 端片段，其半衰期较长，在体外稳定性高于BNP，采集难度低于BNP，且不易受外源 BNP 成分的药物影响［16］。血清NT-proBNP 水平对CHF 有较好的诊断价值，且随患者心功能级别增高，诊断价值更高［17］。故本研究通过研究CHF 患者血清NT-proBNP 水平与血清sFas、sFasL 水平的相关性，评估患者CHF 严重程度。因NT-proBNP 呈偏态分布，故本研究选用Spearman 相关系数进行相关性分析，研究结果显示，治疗前后所有患者的 sFas、sFasL 分别与 NT-proBNP 均呈正相关，说明sFas、sFasL与CHF严重程度相关。

综上所述，口服沙库巴曲缬沙坦治疗中老年CHF效果较好。沙库巴曲缬沙坦口服治疗的中老年CHF血清sFas、sFasL 水平降低。沙库巴曲缬沙坦可能通过干预细胞凋亡途径，改善CHF患者的心功能，且相对于ARB类药物，ARNI对患者心脏功能的改善更有优势。本研究依托于本研究诸多临床数据的分析，但存在纳入病例来源单一，样本量较小等缺点。今后应进一步扩大样本量，进行多中心的观察研究。