基于文献分析接受胸腔镜肿瘤切除术和非手术疗法治疗的复发性胸腺瘤患者预后

王硕，宋永祥，罗倩，刘阳

遵义医科大学附属医院，贵州遵义563100

胸腺瘤是最常见的发生于前纵隔的上皮肿瘤，发病率约为1.5/百万人［1-4］。手术切除肿瘤是初次发病的胸腺瘤患者最有效的治疗方式，并且切除肿瘤的完整程度是最重要的预后影响因素［2，4-6］。胸腺瘤的复发率为10%～29%，并且初次发病数年后仍可复发，，即使在首次完整切除肿瘤的胸腺瘤患者中复发率仍较高（10%～30%）［1，3，7］。胸腺瘤出现复发时间较晚［2，6，8-9］，且复发类型多［2，4-5，8］，对复发胸腺瘤治疗方案进行全面综合评估难度较大。目前，临床并没有针对胸腺瘤复发的治疗指南，且研究者对复发胸腺瘤治疗方式的选择存在一定争议。2020 年5月-10月，我们基于文献分析比较了接受胸腔镜肿瘤切除术和非手术疗法治疗的复发性胸腺瘤患者预后，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 根据PRISMA 声明系统检索了 Pubmed、Cochrane 图 书 馆、EMBASE 数据 库 中1990 年-2020 年的研究。搜索词包括thymoma、relapse、recrudescence、recurrences 或 recurrent。纳入标准：①比较胸腺瘤复发后的手术治疗和保守治疗方式的疗效；②研究必须为随机对照研究（rct）或队列研究（cohort study）；③纳入详细研究数据，如患者5年或10年生存率、复发率、手术治疗或非手术治疗病理数等。排除标准：①同一篇文章未说明是否采用手术治疗或保守治疗；②数据重复；③没有报告可用的数据；④案例报告、综述及其他非实验性研究；⑤只描述初次发病的胸腺瘤，而未描述胸腺切除术后复发型胸腺瘤。

1.2 文献筛选、数据处理及质量评价方法 由2 位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组患者的基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④结局指标。我们通过STROBE 声明来对纳入研究进行meta 分析。根据流行病学观察性研究报告（STROBE）声明，对纳入研究的方法学质量进行了客观评估。5 年或10 年病死率的标准误差按公式（a 表示 5 年或 10 年生存率；n表示样本量）计算。每项研究均计算手术治疗和非手术治疗患者的5 年或10 年生存率差异，差值的标准误差（SE）计算为（SE1 表示手术组5年或10年生存率；SE2表示非手术组5年或10年生存率）。

1.3 统计学方法 研究中的所有统计学检验均为双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。使用Review Manager（Biostat Inc，Englewood，NJ）进行数据分析。采用Cochrane Q 检验分析各研究间有无异质性。同时结合I2值定量评价异质性的大小，I2＜25%、25%～50%和＞50%分别代表低、中、高程度的异质性。若各个研究间存在高度异质性，使用固定效应模型进行Meta 分析，否则使用随机效应模型。通过效应量和标准误绘制漏斗图来分析纳入文献是否存在发表偏倚，并使用Begg’s 秩相关法来检验漏斗图的不对称性。

2 结果

最终检索纳入14 篇标准文献，纳入病例均为回顾性病例，均通过STROBE 声明的检查表进行质量评价。14 篇文献共纳入441 例复发性胸腺瘤患者，其中246 例（55.0%）行腹腔镜肿瘤切除术，95 例行非手术治疗（放、化疗）。其中7 篇报道胸腺瘤患者首次治疗后的5年生存率，6篇报道胸腺瘤患者首次治疗后的10年生存率，11篇报道复发胸腺瘤患者的5 年生存率，3 篇报道复发胸腺瘤患者的10 年生存率。

14篇文献中患者首次肿瘤切除后复发率5.2%±7.3%，复发间隔时间2～242个月。复发后再次手术时肿瘤完整切除率19.3%±25.6%。手术治疗复发患者放、化疗占比分别为29.4% ± 40.5%、28.8% ±39.8%；非手术治疗复发患者放、化疗占比分别为60.1%±31.1%、58.5%±32.8%。

复发后接受胸腔镜手术治疗患者中，首次胸腺切除术后5、10 年生存率分别为 81.9% ± 11.3%、66.7%±21.0%。复发手术治疗后5、10年生存率分别为70.6% ± 15.9%、50.3% ± 25.1%。复发后接受非手术治疗的患者中，首次胸腺切除术后5、10年生存率分别为48.0% ± 20.07%、23.4% ± 18.2%，复发治疗后5、10 年生存率分别为36.7%±22.3%、31.2%±27.0%。

复发后患者5 年生存率的分析结果异质性价高（I²=70%），剔除 2 篇报道［1，9］后异质性明显下降（I2=43%），与非手术治疗患者比较，手术治疗复发胸腺瘤患者的预后更好（随机效应模型合并RE 值结果为0.35，其上下限为0.20和0.49，P＜0.005）。

本研究纳入文献并无明显的发表偏倚。

3 讨论

本研究选择1991 年—2020 年期间发表的14 篇队列研究文章进行分析，共纳入441例患者，其中行手术治疗患者246 例，非手术治疗患者共195 例，结果发现，在胸腺瘤复发后，手术治疗患者的5、10 年生存率均优于非手术治疗者。共8篇文章说明了完整切除的手术例数，手术治疗患者中行肿瘤完全切除的患者占19.3%±25.6%。尽管在手术组患者中并不是所有患者都行完全切除，且辅助放化疗的比例较低，但其5 年及10 年生存率仍优于非手术组患者，这在另一方面说明了手术切除肿瘤的有效性及必要性。同时研究［4，6，18-21］表示，与部分切除或非手术治疗的患者比较，行完整肿瘤切除的患者通常预后更好。因此，对于复发型胸腺瘤患者，应尽早行手术治疗，术中应尽可能完整切除病灶。

本研究所纳入的文献并没有具体描述其手术组患者的纳入标准，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［22］指出，对于局部复发、单侧区域复发的胸腺瘤患者，可考虑行手术治疗。因此对于复发性胸腺瘤的手术指征需进行明确。临床建议将手术指征定为：局限于胸腔内（局部复发、区域复发及肺内的转移）的复发性胸腺瘤，经影像学评估后可以切除（未广泛侵犯胸腔内器官，未累及心脏或大血管），身体条件可以耐受手术［6，23-27］。但具体的手术指征仍需进一步探讨。

分期及病理分型是胸腺瘤预后的重要影响因素［11，20，28］，其中Ⅰ、Ⅱ期通常预后较好，而Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者通常预后较差，且在初次治疗后复发概率较大；在病理分型中，B2、B3 以及C 型胸腺瘤相较于A，AB 以及B1 型胸腺瘤，通常有更强的侵袭性，因此B2、B3及C型胸腺瘤患者的预后较差。本研究纳入病例中，Ⅲ期患者占比较大，这表示初次就诊时被诊断为Ⅲ期胸腺瘤的患者复发概率较大，同时病理分型为B2、B3 型的胸腺瘤患者占比较多，表示初次发病时病理分型为B2、B3型胸腺瘤患者的复发概率较大。因此，对于Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者以及病理分型为B2、B3型的胸腺瘤患者，应尽早行手术治疗，并且术中应尽量完整切除肿瘤，降低复发概率。同时术后应严格随访，以便在发现胸腺瘤复发后及时行相关治疗。

在因胸腺瘤复发而再次行手术治疗的患者中，部分患者无法行的R0切除，并且再次手术后复发的风险仍较大，因此复发型胸腺瘤患者的术后辅助治疗同样重要。理论上复发型胸腺瘤患者在手术后行辅助治疗可以改善预后并降低再次复发的风险［29］。术后辅助治疗的方式包括化疗、放疗，其中最常使用的是放疗。然而，复发型胸腺瘤患行术后辅助治疗的比例并不高，HAMAJI 等［7］指出，复发型胸腺瘤患者在手术治疗后行辅助化疗及放疗的比列很低，分别占手术治疗患者的20.4% ± 32.7%和20.9% ±32.8%。Bae 等［30］报道复发型胸腺瘤患这行术后辅助治疗可在一定程度上降低再次复发的风险。FIORELLI等［29］的研究表明复发性胸腺瘤在行根治性切除（R0）后使用辅助治疗能够改善其预后。对于复发型胸腺瘤，术后辅助治疗作为复发性胸腺瘤综合治疗中的一部分，能够在一定程度上降低再次复发的风险，但是对于能否改善预后还存有争议。

对于发病率较低的疾病，荟萃分析是进行评估的行之有效工具，但这受到原始研究的限制。本研究中漏斗图的分析表示本研究并不存在发表偏倚。但本研究尚存在纳入原始研究的样本量相对较小且没有前瞻性或随机对照研究等缺点。

综上所述，与非手术治疗比较，手术治疗的复发性胸腺瘤患者的生存率较高，预后较好。因此，对于复发性胸腺瘤患者尽早行根治性肿瘤切除（R0）以获得更好的预后。同时，在复发型胸腺瘤患者行手术治疗后是否需行进一步放化疗仍需要进一步研究。