以溶血性贫血为首发表现慢性淋巴细胞白血病的诊断及治疗（附1例报告）

陆翠，周水阳，包维莺，柯金，范燕琴，王恒石，朱锐锋，刘媛，范璐，肖素芳

上海交通大学医学院附属松江医院（筹），上海201699

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，其特征是在外周血、骨髓、脾脏和淋巴组织中聚集有特定免疫表型特征的成熟的单克隆 B 淋巴细胞（即 CD5+、CD19+、CD20、CD23+和SmIg）［1-2］，多见于中老年人，常见的临床表现包括贫血、合并感染、肝脾淋巴结肿大等，实验室检查血常规可见血白细胞升高、以淋巴细胞升高为主，淋巴细胞绝对值多≥5×109/L［1］。CLL 也可合并自身免疫性血细胞减少，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA），免疫性血小板减少症（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）或自身免疫性中性粒细胞减少症（AIN），其中以AIHA 最为常见，占所有CLL 患者的5%～10%［3-8］。AIHA多见于CLL发病后，部分与CLL同时出现，然而以AIHA 为首发症状的CLL 并不常见，仅有AIHA 而无淋巴细胞增多者则更为罕见。如CLL以AIHA 为首发症状，而缺少典型的血淋巴细胞升高、浅表淋巴结肿大等表现，极易漏诊误诊。本研究分析2019年12月收治的1例以AIHA 为首发症状而缺乏典型临床表现的CLL 患者的诊治过程，总结诊治经验，以期提高临床医生对该病的认识。

1 资料分析

患者，男，57 岁，因“皮肤黄染 1 月余，加重 20天”入院。患者2019 年11 月出现皮肤巩膜黄染，进行性加重，伴乏力及胸闷，2019 年12 月21 日收治入院。既往有高血压、糖尿病病史。入院时查体为T：36.8℃，皮肤巩膜黄染，中度贫血貌。心肺（-）。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。双下肢不肿。

实验室检查：血常规 WBC 4.34×109/L，RBC 1.47×1012/L，HB 55 g/L，PLT 196×109/L，中性粒细胞百分比72.4%，淋巴细胞百分比23%，淋巴细胞绝对值 1×109/L，HCT 16.6%，CRP 2.25 mg/L，网织红细胞（RET）绝对值 324×109/L，RET 百分比 22.04%，ESR 135 mm/h；生化：总胆红素（TB）56.2 μmol/L，直接胆红素（DB）13.3 μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）79 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）10.4 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）14.7 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 37 U/L，肾 功 能 正 常 ，乳 酸 脱 氢 酶（LDH）439 IU/L；叶酸、维生素B12 正常；铁蛋白431 μg/L；免疫球蛋白（Ig）G 7.38 g/L；IgA 1.65 g/L；IgM 2.32 g/L；补体 C30.58 g/L；补体 C40.11 g/L；ANA 阴性、ENA 阴性。直接抗人球蛋白试验+；间接抗人球蛋白试验+；PNH 阴性；尿常规：尿蛋白阴性，尿胆原+，尿胆素阴性；CMV 阴性；EBV 阴性。腹部超声：脾肿大。胸部CT：心脏增大。下腹部CT 平扫正常。骨髓细胞学：增生极度活跃，粒红比倒置。粒系增生活跃，部分粒细胞可见颗粒减少或缺如；AKP积分：30 分/100N.C；红系增生显著活跃，以中晚幼红为主；成熟红细胞大小不一，可见嗜多色红细胞、球形红细胞；铁染色：外铁+～++，内铁阴性27%；巨系增生明显活跃，血小板散在可见；髓片中涂抹细胞易见。浅表淋巴结B 超：颈部、腋下、腹股沟未见淋巴结肿大。诊断：自身免疫性溶血性贫血。予甲强龙（MP）80 mg/d×15 d 治疗，贫血改善不理想，治疗后HB 78 g/L，HCT 24%，RET 253.1×109/L。当时骨髓活检病理回报：骨髓造血组织增生明显活跃，脂肪组织减少；粒系细胞增生活跃，红系细胞增生活跃，巨核细胞大致正常，小淋巴细胞明显增多，结节状分布；免疫组化显示表达CD20、CD5、CD23、bcl-2；符合小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病。复查骨穿，骨髓细胞免疫分型：在CD45/55C 点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的15.4%，CD45+、CD19+、CD5+的细胞约占有核细胞的11.2%，表 达 HLA-DR、CD5、CD19、CD22（dim）、CD23、CD200、sLambda（dim），部分细胞表达CD20（dim），少数细胞表达FMC-7，不表达CD10、CD11c、CD25、CD38、CD103、Bcl-2，考虑为异常单克隆 B 淋巴细胞。骨髓染色体：46，XY。基因检测：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）3-23 突变比例＞2%，髓样细胞分化因子88（MYD88）基因上检测到错义突变。更正诊断：慢性淋巴细胞白血病Binet C期Rai IV期继发性自身免疫性溶血性贫血。入院第24 天加用伊布替尼治疗，激素逐渐减量，MP 60 mg/d×4 d，40 mg/d×6 d，出院时改强的松40 mg/d口服，伊布替尼治疗2 周，HB 完全正常。1 个月后患者自行停用伊布替尼和强的松，贫血加重，再次入院，继续予伊布替尼和激素治疗有效。目前随访半年，患者HB 正常，病情稳定。

2 讨论

CLL 是发达国家中最常见的白血病类型，年龄调整后的发病率为4～5人/10万，多见于中老年人，发病的中位年龄为72 岁，男性较女性多见［9］。CLL早期可无明显症状，因无意中发现淋巴细胞持续性升高就诊，其典型临床表现为无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大，可出现发热、盗汗、消瘦和乏力等全身症状，也可出现中性粒细胞和血小板减少以及贫血。

AIHA 是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血［10］。AIHA 分为原发性和继发性，原发性病因不明，继发性AIHA 可继发于淋巴系统增殖性疾病、实体恶性肿瘤、感染、药物、血型不合等等，其中淋巴系统增殖性疾病以 CLL 最常见［3，10］。CLL 继发AIHA者，AIHA多发生于CLL诊断后，也可与CLL同时出现。吴瞳等［7］报道了 203 例 CLL，其中 7 例合并 AIHA，3 例 AIHA 与 CLL 同时发生，另外 4 例则在CLL 诊断后出现。AIHA 与CLL 同时发生者，如果同时合并外周血白细胞升高、淋巴结肿大等表现，临床医生多数会考虑到排除恶性血液病，但是若早期无典型临床表现，则容易漏诊误诊。

CLL 继发AIHA 的机制尚未完全明确。遗传因素可能与AIHA 相关：与有IGHV 突变的患者相比，未发生IGHV 突发的CLL 患者发生AIHA 的概率更高；伴11q23 和17p13 缺失的CLL 患者更容易合并AIHA［5］。另 AIHA 的发生由体液免疫、细胞免疫和先天免疫共同协调介导：IgG 型自身抗体覆盖红细胞，随后通过抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的破坏作用，在网状内皮系统（脾脏和肝脏）或血流中造成红细胞破坏；抗红细胞自身抗体可削弱骨髓代偿功能；自身反应性T细胞产生炎性细胞因子，并进一步抑制骨髓生成；CLL 患者的自然杀伤（NK）细胞已发现在体外能破坏红细胞，证实先天免疫也在AIHA 发病中发挥作用［4］。另外，治疗 CLL 的药物也可导致自身免疫性血细胞减少［11］。

CLL继发AIHA者同时有上述两种疾病的表现。CLL 临床主要表现为无痛性淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、贫血、出血和反复的感染。实验室检查外周血白细胞持续性升高，淋巴细胞比例≥50%，淋巴细胞绝对值≥5×109/L，骨髓中以单克隆成熟的淋巴细胞为主。而AIHA 临床主要表现为贫血、黄疸和脾肿大，实验室检查血红蛋白下降，网织红细胞升高，胆红素升高以间接胆红素升高为主，多数抗人球蛋白试验阳性。CLL 合并贫血的原因有肿瘤细胞对骨髓的浸润、化疗后骨髓抑制、造血原料缺乏以及AIHA。本例患者以AIHA 为首发症状就诊，然病程中外周血白细胞及淋巴细胞计数始终处于正常范围，查体浅表淋巴结未及肿大，缺乏CLL典型的临床表现，是导致该患者几乎漏诊的原因。入院后虽进行了骨髓穿刺检查，但骨髓细胞学未提示恶性血液病依据，骨髓活检提示CLL可能后再次复查骨穿，完善骨髓细胞免疫分型明确骨髓中存在单克隆B淋巴细胞，最终明确CLL 诊断。既往文献报道，CLL 与AIHA 同时出现者，多有持续性淋巴细胞增多、淋巴结肿大等情况。而该病例较为特殊，回顾该患者的诊治经过，我们认为该患者就诊时可能处于CLL 的极早期，尚未出现外周血淋巴细胞升高及淋巴结肿大等表现。因此临床工作中遇到AIHA 患者，要考虑全面、注意做好鉴别诊断排除继发性因素，特别是要除外CLL，还需注意CLL 的极早期就可继发AIHA，在这种情况下，患者外周血白细胞和淋巴细胞可在正常范围，避免病情延误、影响治疗效果。

CLL 合并AIHA 的治疗，一线治疗建议强的松1 mg/kg/d，3～4 周后缓慢减量，84%～90%的患者有效，亦可选择大剂量地塞米松（40 mg/d×4 d）；重症患者可选用静脉输注人免疫球蛋白（IVIG）。如果激素及IVIG 治疗无效，则需采用针对肿瘤细胞克隆的治疗，如利妥昔单抗（RTX）、脾脏切除和免疫抑制剂等［5］。近年也有报道［12-13］伊布替尼成功治疗 CLL 相关的免疫性血细胞减少。HAMPEL 等［11］曾报道，梅奥CLL 临床数据库中的使用伊布替尼的193 例患者，其中29 例在治疗之前即存在免疫性血细胞减少，经治疗后发现治疗相关的免疫性血细胞减少的发生概率极低，且伊布替尼可改善血细胞减少的情况。本例患者在诊断AIHA 后即给予足剂量的激素治疗，疗效不佳，最终在确诊CLL 后，给予针对肿瘤细胞克隆的伊布替尼治疗后病情很快得到改善。该患者出院随访期间，停药后病情加重，再次给予伊布替尼及激素治疗，依然有效。提示针对继发性AIHA，原发病的诊断及治疗至关重要，使用一线治疗病情无改善的情况下，需积极寻找有无其他基础疾病，在治疗原发病的基础上同时进行AIHA 的治疗，CLL继发AIHA可选择伊布替尼和激素进行治疗。

总之，CLL 为一种慢性血液系统恶性肿瘤，早期可仅表现为AIHA，而无淋巴结肿大、持续性淋巴细胞增多等。临床工作中遇到溶血性贫血的患者时，需注意排除继发性因素，特别是CLL，尤其是一线治疗效果不佳的患者，即使外周血白细胞、淋巴细胞正常者，也需警惕在该病的极早期可仅仅表现为AIHA 而无其他血象异常。治疗上除激素治疗外，还要针对肿瘤克隆进行治疗（采用伊布替尼），多数患者预后良好。