Janus激酶抑制剂在特应性皮炎治疗中的临床应用研究进展

庄昊俊，郭美亮，刘婉雯，邓 辉

上海交通大学附属第六人民医院皮肤科，上海 200233

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性炎症性皮肤病，在全世界有多达20%的儿童和3%的成年人患病，且有数据表明在低收入国家患病率还在不断上升［1］。AD不仅降低患者的生活质量，也对医疗资源造成较大的负担。AD典型的特征为皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，病情多为轻中度，可伴有过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎等过敏性疾病。

AD目前的发病机制仍不完全清楚。AD患者可出现免疫学异常，主要与Th2型信号通路的变化有关。白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和IL-13的表达增加使聚丝蛋白（filaggrin，FLG）减少，从而导致皮肤屏障缺陷。其他与AD发生有关的免疫相关因素包括IL-31、IL-33、信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）6、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）及其受体（IL-7R和TSLPR）等［2］。

目前针对AD的治疗主要为非特异性治疗。外用糖皮质激素治疗AD为一线疗法。其他治疗还包括紫外线疗法、抗微生物治疗等［3］。然而这些治疗会出现比较严重的不良反应以及疗效欠佳的可能。Janus激酶-STAT（Janus kinase-STAT，Jak-STAT）信号通路的Janus激酶（Janus kinase，JAK）的抑制剂是针对AD的新疗法。Jak-STAT信号通路与AD的发病机制密切相关，这为JAK抑制剂的研究提供了有力的依据。

1 Jak-STAT信号通路机制及其功能

Jak-STAT信号通路可被细胞因子利用，包括白细胞介素、干扰素及其他分子，将信号从细胞膜转移到细胞核。许多涉及炎性和自身免疫性疾病发病机制的细胞因子都通过Jak-STAT信号通路来转导细胞内信号［4］。细胞因子与受体结合后，与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体相关的JAK蛋白被激活，JAK自身和受体细胞内部分被磷酸化并成为STAT转录因子的停靠位点，STAT转录因子也被磷酸化。STAT单体发生构象变化，形成活性同二聚体、异二聚体或四聚体后转移到细胞核中，与靶基因作用并改变基因转录，调节基因的表达［4］。

JAK属于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TYK）家族。JAK家族有4种蛋白，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族间的不同取决于上游的细胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-13与JAK1有关；促红细胞生成素和血小板生成素与JAK2有关；IL-2、IL-7和IL-9的γ链仅与JAK3有关等。这使得尽管细胞因子都可激活Jak-STAT信号通路，但根据细胞因子的不同，激活的JAK也不同，从而引起不同的病理生理反应。每个受体都有多个亚基，每个亚基也都与1个JAK相关。由于JAK相关亚基不同的配对，使得大多数Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体可通过多个JAK发出信号［4］。在对小鼠进行基因操作发现：功能性JAK1和JAK2是胚胎发育和存活所必需的；JAK3与免疫系统和血液系统有关，突变会引起重症联合免疫缺陷及面临感染的风险；敲除TYK2会使巨噬细胞活性受损，病毒和细菌感染的风险增加［5］。因此使用JAK抑制剂时也要考虑是否会引起重大的不良反应。

哺乳动物STAT家族有7种，分别为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每种STAT都可以被多种细胞因子及其相关的JAK激活［4］。各个STAT参与不同的炎症反应。STAT1和STAT4参与Th1型免疫反应，STAT3和STAT6参与Th17和Th2型免疫反应［6］。

2 Jak-STAT信号通路结构及其对AD的影响

现有的研究认为，AD是一种主要与Th2型免疫反应有关的慢性炎症性皮肤病。在AD患者病变的皮肤中可以观察到高水平的炎性细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和γ干扰素。AD与FLG基因密切相关，FLG基因可编码表皮结构蛋白聚丝蛋白［7］。Th2的细胞因子IL-4和IL-13可以通过抑制聚丝蛋白破坏皮肤屏障的完整性，外界物质如细菌、病毒和过敏原等侵入皮肤从而引起炎症。Jak-STAT是免疫功能调节的主要信号通路，参与许多炎性细胞因子的下游信号转导，包括白细胞介素、干扰素和多种生长因子。因此，Jak-STAT信号通路失调会使细胞因子紊乱，引起AD的发生［8］。

抑制Jak-STAT信号通路治疗AD是一种有潜力的方法。JAK可分为4个结构域，分别为激酶结构域、伪激酶结构域、Src同源结构域2和FERM结构域。其中激酶结构域的主要作用为底物磷酸化。而JAK抑制剂的作用靶点主要为JAK的激酶结构域部分，通过抑制激酶结构域从而抑制Jak-STAT信号通路。

STAT蛋白则由6个结构域组成，分别为氮端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域和转录活化结构域。STAT蛋白缺少激酶结构域，同时STAT蛋白的保守性较差，以STAT蛋白为靶点的抑制剂研究更为困难［9］。因此，目前抑制Jak-STAT信号通路以JAK抑制剂的研究更为普遍。

3 JAK抑制剂类型及其特点

JAK抑制剂在对JAKs抑制的选择上可分为第一代JAK抑制剂和第二代JAK抑制剂。第一代JAK抑制剂最大的特点是能同时抑制多个JAK蛋白的激酶部分，从而抑制多种细胞因子的作用。在这个基础上，第一代JAK抑制剂可能会提高治疗效果，但同时也可能产生意料之外的不良事件包括感染和恶性肿瘤的风险增加等［10］。也有相关的研究［11］指出，第一代的泛JAK抑制剂对患者的不良影响是可控的，人体具有良好的耐受性。目前第一代JAK抑制剂已有多款获批上市。随着技术的进展以及对于第一代JAK抑制剂非选择性不良反应的认识，第二代JAK抑制剂开始出现。由于JAK1和JAK3主要参与了介导病原性细胞因子的下游信号转导，同时保留JAK2可避免对造血系统的不利作用，故第二代JAK抑制剂大多选择性抑制JAK1或JAK3［12］。第二代JAK抑制剂在抑制特定的Jak-STAT信号通路的情况下，减少对其他细胞因子的影响。也有报道［13］指出，乌帕替尼作为第二代的JAK1抑制剂，生化测定中的半抑制浓度JAK1、JAK2、JAK3和TYK2分别为0.045、0.109、2.1和4.7μmol/L，说明JAK1抑制剂可能对JAK2通路仍有一定影响。大多数第二代JAK抑制剂目前正处于临床试验阶段。

4 第一代JAK抑制剂及其临床研究进展

4.1 托法替尼（tofacitinib）

托法替尼是第一款JAK抑制剂，可以口服和局部使用。作为泛JAK抑制剂，主要抑制JAK1和JAK3，对JAK2和TYK2也有较弱的抑制作用。托法替尼可降低参与AD发病机制的IL-4、IL-5和IL-13细胞因子。因为神经中的JAK信号转导对AD相关的瘙痒起重要的调控作用，故它还可减轻AD的瘙痒症状［14］。目前托法替尼已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿关节炎、银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎。在一项为期4周的双盲、安慰剂对照的Ⅱa期临床试验［15］中，69例轻中度AD成年患者被随机以1∶1的比例分为2组：2%托法替尼软膏（20 mg/g，每日2次）和安慰剂软膏。结果显示，在所有时间点，托法替尼组相比于安慰剂组，达到湿疹面积及严重度指数（eczema area and severity index，EASI）50和EASI 75反应的患者比例都显著更高（P<0.05）。在安全性方面，没有发生死亡及严重的不良事件，也没有发生机会性感染和恶性肿瘤的不良事件；常见的不良反应事件出现包括感染（n=6）、头痛（n=1）和应用部位瘙痒疼痛（n=2）。

4.2 巴瑞替尼（baricitinib）

巴瑞替尼为口服的JAK1和JAK2抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎、AD和系统性红斑狼疮，2017年在欧盟批准用于对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂疗法反应不足的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。巴瑞替尼能有效地抑制STAT3磷酸化并减少IL-17和IL-22的产生［16］。在一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验［17］中，124位中重度AD患者先应用局部皮质类固醇（topical corticosteroid，TCS）进行4周的治疗，再随机分为3组（每日给药1次）：安慰剂组（n=49），2 mg巴瑞替尼组（n=37），4 mg巴瑞替尼组（n=38）。结果显示，接受4 mg巴瑞替尼和TCS的治疗组（EASI 50=61%）在第16周达到EASI 50的比例显著高于接受安慰剂和TCS治疗组（EASI 50=37%，P=0.027）。并且2 mg巴瑞替尼和TCS治疗组（EASI 50=57%）与4 mg巴瑞替尼和TCS治疗组在达到EASI 50的比例上观察到的结果相似。研究也发现巴瑞替尼可以显著缓解皮肤炎症和瘙痒。没有发现严重的不良事件发生，常见的不良事件包括头痛（n=5）、血肌酸磷酸激酶升高（n=5）和鼻咽炎（n=3）。

4.3 鲁索替尼（ruxolitinib）

鲁索替尼是JAK1和JAK2抑制剂，可用于治疗骨髓纤维化和羟脲耐药或不耐受性的真性红细胞增多症［18］。鲁索替尼对JAK2的抑制作用相比于其他的JAK蛋白有更强效果。在一项随机、双盲的为期8周的Ⅱ期临床试验［11］中，307位轻中度AD成年患者按1∶1∶1∶1∶1∶1分为6组局部使用药物：安慰剂组，曲安西龙组，0.15%、0.5%和1.5%鲁索替尼组（每日1次），1.5%鲁索替尼组（每日2次）。试验结果发现，所有应用鲁索替尼的组在第4周均显示了治疗效果（0.15%，每日1次，EASI=45.4；0.5%，每日1次，EASI=52.2；1.5%，每日1次，EASI=67.0），且1.5%鲁索替尼（每日2次）组（EASI=71.6，n=50）与安慰剂组（EASI=15.5，n=52）相比，EASI改善最大（P<0.01），获得的效果与应用的部位无关。在安全性上没有发现与治疗相关的严重不良事件发生，常见的不良事件则包括鼻咽炎（n=10）、上呼吸道感染（n=6）、应用部位疼痛（n=4）、头痛（n=4）和尿路感染（n=2），有良好的人体耐受性。

4.4 迪高替尼（delgocitinib）

迪高替尼能有效抑制所有的JAK亚型，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。局部使用的迪高替尼已在日本获准用于治疗AD，也是首个治疗AD的局部JAK抑制剂［19］。在体外实验中，迪高替尼与ATP竞争性方式抑制JAK家族。迪高替尼可抑制炎性细胞的活化，并抑制Th1、Th2和Th17型细胞因子的产生［20］。一项日本开展的随机、多中心和安慰剂对照的II期临床试验［21］中，327名中重度AD患者被随机按照2∶2∶2∶2∶1∶1的比例分为6组，分别给予0.25%、0.5%、1%或3%的迪高替尼软膏，安慰剂和0.1%他克莫司软膏，4周，每日2次，且他克莫司为开放标签。结果显示，所有的迪高替尼组（0.25%EASI 50=58%，0.5%EASI 50=58%，1%EASI 50=62%，3%EASI 50=61%）与安慰剂组（EASI 50=15%）相比都具有明显的改善（P<0.01）。迪高替尼组除峰值瘙痒数字评价量表每周分数平均下降以外，其他功效参数均有随时间改善的趋势。试验期间未发生与治疗相关的严重不良事件，常见不良事件包括鼻咽炎（n=9）、皮肤感染（n=3）、痤疮（n=3）、毛囊炎（n=1）和单纯疱疹（n=1）等。

5 第二代JAK抑制剂及其临床研究进展

5.1 乌帕替尼（upadacitinib）

乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂，通过抑制STAT磷酸化，可有效抑制JAK1依赖性细胞因子IL-6、抑瘤素M、IL-2和γ干扰素。乌帕替尼是ATP竞争性抑制剂［22］。目前乌帕替尼获得美国食品药品监督管理局批准用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。在一项为期16周的双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验［23］中，167名患者被随机按照1∶1∶1∶1的比例分为每日口服1次的7.5、15或30 mg的乌帕替尼组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂组（EASI=23%）相比，所有的乌帕替尼组在第16周时EASI的平均百分比改善均较基线显著更高（7.5 mg EASI=39%，15 mg EASI=62%，30 mg EASI=74%，P<0.001），并有明确的剂量反应关系。乌帕替尼组相比于安慰剂组感染更常见，但严重感染很少（n=3）。没有出现死亡、机会性感染、恶性肿瘤、胃肠道穿孔和带状疱疹的不良事件，最常见的不良事件为上呼吸道感染（n=17）、AD恶化（n=12）和痤疮（n=12）。

5.2 阿布罗替尼（abrocitinib）

阿布罗替尼是一种选择性JAK1抑制剂，可抑制关键细胞因子包括IL-4、IL-13、IL-31和γ干扰素。在2018年2月被美国食品药品监督管理局认证为突破性药物用于治疗中重度AD患者［24］。在一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验［25］中，391名临床诊断为中重度AD至少1年且对局部用药反应不足的12岁以上患者按2∶2∶1的比例被分为：200、100 mg阿布罗替尼组（每日1次）和安慰剂组。该试验结果显示，与安慰剂组（EASI 75=10.4%）相比，100、200 mg阿布罗替尼组达到EASI 75比例（200 mg组EASI 75=61%，P<0.001；100 mg组EASI 75=44.5%，P<0.001）显著更高，达到研究者总体评分的比例也更高。在200 mg组中有2名患者出现严重不良事件（1.3%），100 mg组中有5名患者（3.2%），安慰剂组中有1名患者（1.3%）。但研究认为最严重的不良事件与治疗无关，最常见的不良事件为恶心（n=22）和鼻咽炎（n=20）。

6 总结

AD是一种具有复杂发病机制的炎症性皮肤病，主要与Th2型信号通路有关。针对AD治疗的药物发展迅速，其中JAK抑制剂通过抑制Jak-STAT信号通路发挥效果。JAK抑制剂在临床试验中的疗效明显，并且具有良好的人体耐受性。第一代JAK抑制剂尽管对于JAK蛋白的选择性弱，但具较好的疗效和安全性。第二代JAK抑制剂增强了对于JAK蛋白的选择性，以JAK1和JAK3为主，目前大多处于临床试验中。国内对于JAK抑制剂的研究也正在进行中，如：SHR0302（招募完成），高选择性小分子JAK1激酶抑制剂；杰克替尼（尚未招募），JAK激酶小分子抑制剂。JAK抑制剂是一种有前景的治疗药物，同时JAK抑制剂在AD上应用的疗效和安全性也还需要长期的临床试验的证据证明。

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