TNF-α拮抗剂依那西普治疗强直性脊柱炎的研究进展

崔喜喜，张虹

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)，河南 洛阳 471002)

0 引言

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性进行性炎症性疾病，以骶髂关节和脊柱中轴位关节病变为主，多有家族史，常见于青少年。AS病程长，致残率高，对患者危害大[1]。AS的治疗目标是缓解临床症状和体征，恢复身体功能，预防关节损伤和脊柱并发症，提高生活质量[2]。非甾体抗炎药能迅速改善患者的晨僵和背痛，减轻关节肿胀，增加关节的活动度，是治疗AS的首选药物；但这类药物种类繁多，且对AS的疗效基本相似，对症状严重和活动期的患者应连续服用[3]。长效抗风湿药物可以改善AS患者的外周关节炎，但其对脊柱中轴位关节病变的疗效一般[4]。目前对AS的致病原因尚未完全了解，很难在治疗上有新的突破。传统抗风湿药物不能快速有效控制病情，且不良反应较大，在一定程度上限制其临床应用[5]。肿瘤坏死因子-α (TNF-α)拮抗剂的存在极大地改善了AS的预后。TNF-α是一种出现在免疫反应和炎症中的细胞因子，在AS的滑膜液中升高，在关节破坏和病理性炎症中起重要作用[6-7]。

随着对AS的进一步研究，发现TNF-α在AS的发病中起重要作用。研究人员发现，用抗体中和TNF-α可以明显减轻AS病人的症状[8]，从而研发出一种新型治疗AS的生物制剂-肿瘤坏死因子-α拮抗剂。

AS被称为“永不死亡的癌症”。残疾一度被认为是AS患者的最终结局。在过去AS普遍被认为是无法治愈的疾病，并且会伴随终身，所以许多患者抱着一种悲观消极的心态，甚至直接放弃治疗，但是自新型TNF-α拮抗剂被研发出后，AS的预后有了很大改善。成千上万名AS患者受益于生物技术，许多患者丢掉了拐杖或者轮椅，能够重新站立起来，甚至正常行走。“AS”和“残疾”之间的等号正在被逐渐打破。2008年美国由风湿病学会最新发布的诊疗指南中已将新型生物制剂如TNF-α拮抗剂列为临床一线治疗药物[9]，并建议在疾病早期应用。生物制剂的早期应用，对于预防骶髂关节病和脊柱中轴位关节的破坏具有明显的效果，大大减少了疾病致残率。新型生物制剂根据其靶向目标可以分为很多种，TNF-α拮抗剂近些年来在临床的使用越来越成熟，国内目前应用的药物主要有两种—英夫利昔单抗(商品名为类克)和依那西普(商品名益赛普)。本文综述主要讨论新型TNF-α拮抗剂依那西普在AS临床治疗中的研究进展。

1 强直性脊柱炎(AS)的研究现状

2019年欧洲抗风湿联盟和美国风湿病学会在最新发布的诊疗意见中指出，应该增加TNF-α拮抗剂的使用范围，所有符合脊柱中轴型关节炎诊断标准的病人(包括AS)均能临床应用TNF-α拮抗剂，即使患者与标准放射学分类不符合。如果患者MRI回示患有骶髂关节炎，也可以应用TNF-α拮抗剂。并建议口服非甾体抗炎药应用4周无明显效果的患者应尽早使用TNF-α拮抗剂。TNF-α拮抗剂在缓解急性炎症、减少急性期反应表现、恢复AS患者关节活动方面具有明显、快速的作用。对于症状严重、C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)水平较高、MRI回示有侵蚀性病灶或者明显炎症反应的患者，临床使用TNF-α拮抗剂治疗有更好的效果。绝大多数AS处于活跃期的患者在给予12周充分治疗后，症状有明显的减轻。对于停药后再次复发的患者，重复使用TNF-α拮抗剂或增加剂量仍然有良好的效果。

目前多项试验结果表明，依那西普在临床应用中治疗AS效果显著[10]。Gorman人等研究称，40例AS患者在临床试验中随机接受每周两次25mg的依那西普或安慰剂治疗。结果显示4个月后，依那西普治疗组患者的目标视力评分、腰部夜间疼痛、关节功能改善情况和晨僵等主要临床治疗指标均有显著改善，但安慰剂组的上述各项改善并不明显。在德国多家医院进行的另外一项多中心随机对照试验研究中[11]，将30例AS处于活动期的患者随机分为两组，分别给予每周两次皮下注射25mg依那西普或安慰剂，临床治疗6周后，继续给予两组患者依那西普治疗6周，并随访病人至第24周。治疗效果的临床评分指标为Bath AS病情关节活动指数改善＞50%，即达到BASDAI50者的比率。试验结果显示，依那西普治疗组在第6周达到BASDAI50的患者比率为57%，而安慰剂组仅为6%。然而在第12周的试验观察，两组患者主要临床评分改善情况类似，说明安慰剂组患者在应用依那西普随访治疗后有明显的改善；经过连续18周的随访观察，上述各项临床疗效仍然持续。表明TNF-α拮抗剂依那西普对AS患者的短期治疗是有效的。在后续随访研究[12]中，依那西普研究组中26名停药后复发的患者接受了后续54周的依那西普治疗，其中58%的患者临床评分达到BASDAI50，31%的患者症状缓解，且耐受性良好，只有一名患者在病情复发期间出现了严重的不良反应。试验结果说明依那西普对AS的长期治疗同样是安全有效的。Dougados等[13]进行了一项为期12周的依那西普治疗重症AS患者的研究，这些患者的BASDAI≥40，X线显示椎间盘中有严重的骨桥形成，并且以前没有使用过生物制剂。试验结果表明，与安慰剂组相比，研究组经12周的依那西普治疗后，更多患者达到AS治疗效果评价中20%改善(ASAS20)、AS疗效评价标准中6项改善5项(ASAS5/6)、BASDAI50和CRP水平降低、肺功能改善。由中国南方医科大学附属南方医院对14项安慰剂平行对照、随机双盲的依那西普治疗AS的研究中的1570名参与者进行了分析，对比依那西普在白种人和黄种人中的疗效和安全性，结果显示，依那西普对黄种人的强直活动控制和症状改善有显著效果，尤其在改善脊柱中轴关节僵硬症状方面，并且患者具有良好的耐受性[14]。

近年来，国内对TNF-α拮抗剂的研发也取得了一些新的进展。中国人民解放军总医院第一医学中心黄烽等[15]进行了一项应用国产依那西普治疗AS的临床试验研究。在一项为期12周的随机多中心双盲安慰剂对照临床试验中(双盲6周，开放6周)，包含治疗组300例患者和对照组100例患者。双盲对照和治疗组的受试者分别每周接受一次安慰剂和国产依那西普50mg。所有患者在开放期每周接受一次依那西普50 mg。主要临床疗效指标为达到ASAS20的受试者比例，次要临床疗效指标为ASAS部分缓解、ASAS5/6和达到BASDAI50的受试者比例。试验结果表明，共有381名受试者完成了全部治疗(治疗组285例，对照组96例)。在临床观察双盲期第二周，达到ASAS20的受试者比例，其中治疗组比率为55.7%，对照组比率为17.0%，差异具有统计学意义(P＜0.001)。在临床观察第6周，治疗组有77.5%的患者达到ASAS20标准，对照组比率为32.3%(P＜0.001)。经国产依那西普连续治疗12周后，治疗组有89.5%的受试者达到ASAS20标准。治疗组二级临床疗效指标也有明显改善。临床试验结果证明国产依那西普对活动期AS患者的治疗具有快速、显著的疗效。

对于AS，欧洲风湿免疫病联盟(EULAR)和国际脊柱关节炎疾病评估组织(ASAS)在2010年建议在AS疾病处于活动期的患者，在治疗中直接使用包括依那西普在内的TNF-α拮抗剂。AS的治疗关键是减轻症状和炎症，避免由新骨形成导致的关节结构损伤，严重者可造成关节畸形和残疾。临床研究证实，柳氮磺吡啶能够有效预防外周关节炎患者的早期葡萄膜炎；然而，对比试验研究表明依那西普更加有效。因此，排除经济方面因素，在应用TNF-α拮抗剂治疗之前，不推荐使用传统的抗风湿药(DMARD)治疗AS。当没有循证医学证据支持脊柱关节中轴型患者的治疗时，DMARD药物的使用应该在TNF-α拮抗剂[16]之前或TNF-α拮抗剂联合使用。国外TNF-α拮抗剂依那西普治疗AS及影像学阴性脊柱中轴型关节炎的临床试验研究表明，依那西普对两组患者治疗效果相似，早期给予依那西普可尽早延缓疾病的发展。

Cantini等[17]对依那西普进行了AS维持半剂量临床治疗的长期随访，筛选了78例AS患者(男性57例，女性21例)，平均病史为12年。43例(55.1%)患者给予依那西普每周1次常规治疗50mg，达到临床症状缓解后，再分别进行半剂量(每隔一周1次50mg)和完全剂量(每周1次50mg)持续随访，评估AS的症状缓解情况，临床缓解指标包括BASDAI指数＜ 4、无新发关节炎、急性期CRP水平正常等。随访周期分别为基线期、治疗第4周和第12周，之后每间隔12周随访1次，直至AS病情复发。平均随访周期为(25±10.5)个月。在随访结束时，86%的半剂量组患者和90.4%的全剂量组患者缓解，统计对比差异无统计学意义。平均随访周期半剂量组为(22±1)个月，完全剂量组为(21±1.6)个月。临床试验结果说明，依那西普的减量有可能不会降低已缓解的AS患者的治疗效果。但如果疗效不理想，就需要再次评估。在另外一项随访临床研究中，一期应用依那西普治疗12周后，ASAS20有所缓解的AS患者继续接受了传统的DMARD或NSAID治疗。受试者分别接受柳氮磺吡啶、非甾体抗炎药和沙利度胺治疗，随访观察1年。临床试验结果表明，沙利度胺组患者的复发率明显低于柳氮磺吡啶和非甾体抗炎药治疗组，结果提示考虑治疗成本，减轻患者经济压力，在停用依那西普治疗后，AS患者可以选择性地使用某些DMARD，如沙利度胺[18]。

2 用药方案

一般认为应用依那西普25 mg一周两次相当于50 mg一周一次，但其他临床研究结果更支持依那西普50 mg一周一次的治疗方案。郝慧琴等[19]初步探讨了依那西普两种剂量(25 mg和50 mg)和两种间隔周期(每周两次25mg和每周一次50 mg)治疗国内AS患者的临床疗效差异。从试验观察结果来看，在第一次、第四次和第八次给予药物时以及停药后20天，两组AS患者在ASAS20、ASAS50和BASDAI50改善的病例数没有显著差异。在不同的给药间隔，25mg组与50mg组对比，ASAS20、ASAS50和BASDAI50指标改善的患者数量，经统计学分析，无显著性差异(P＜0.001))。但每周服用一次50 mg，会更早的改善患者身体机能，且两组患者在不同时间点的其他评价指标，经统计学分析，无显著性差异(P＜0.001)。因此，每周服用50mg更方便，减少了患者就诊次数，减轻患者注射时的疼痛，增加了患者的治疗依从性。从临床药物经济学的角度来分析，每周给予依那西普一次50 mg可以降低药物的包装成本和患者的注射费用，更加经济便捷。最近，日本进行了一项每周一次50mg和每周两次25mg的依那西普治疗类风湿性关节炎的研究。结果还显示，在依那西普治疗的24周研究中，以DAS28(ESR)为评价指标时，每周1次50 mg依那西普的患者缓解率较高，疗效更明显，但安全性与25 mg组差异无统计学意义[20]。

3 用药安全性

国产依那西普治疗AS的最新临床试验研究资料表明，最常见的药物不良反应为局部注射反应和丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)水平升高，未发现恶性肿瘤形成，无死亡报告[21]。据报道1例AS患者在使用依那西普后出现严重过敏性紫癜反应[22]，另外有1例患者出现克罗恩病[23]。这些与免疫相关的并发症是AS患者风湿免疫系统的原因，还是应用依那西普后，影响机体免疫的结果，需要更加深入的试验研究。在美国癌症协会颁布的最新白皮书中，建议在接受包括依那西普在内的多种TNF-α拮抗剂治疗之前，应提前做结核病筛查试验检查，比如结核菌素试验(PPD试验)或干扰素释放试验，对高度疑似患者作进一步胸部x光或者CT检查。需要特别指出的是，结核菌素皮肤试验(TSTs)或干扰素释放试验结果均有可能是假阴性，这是由AS患者免疫系统紊乱或患有HIV、血液透析、糖皮质激素应用过量等免疫抑制引起的[24]。接种卡介苗也可导致TSTs假阳性。临床医生在治疗前应该对患者的病史和个人身体状况做全部评估。对于无症状的处于潜伏期结核病患者，美国放射学学会(ACR)建议在应用包括依那西普在内的TNF-α拮抗剂之前，至少抗结核治疗一个月以上。根据患者所在地区的传染病防控指南，在开始抗结核治疗之前，建议咨询传染病专家。有报道称，在一些病例中，TNF-α拮抗剂是在成功完成结核病的整个疗程后开始治疗的[25]。然而，有部分研究发现，应用阿达木单抗或英夫利昔单抗治疗的患者结核TB激活的比率明显大于应用依那西普的患者，因此依那西普对比阿达木或英夫利昔，具有更高的安全性[26]。根据美国食品和药物管理局关于怀孕期间用药的风险分类，这些药物被归为B类。对667例孕妇的回顾性分析表明，迄今未发现TNF-α拮抗剂对妊娠有害的证据。通过对AS孕妇血清、胎盘、母乳和新生儿依那西普药物代谢动力学的研究表明，大约有3%的依那西普通过孕妇血清转运到胎盘，没有通过母乳转运[27]。

4 预测依那西普有效性因素的研究进展

对于AS，虽然没有量化指标可以判断TNF-α拮抗剂依那西普对患者是否有效，但处于基线期AS疾病高度或中度活动性的患者，应用TNF-α拮抗剂依那西普取得了良好的疗效。最新的试验研究表明，年轻、高疾病活动性、高CRP水平的AS患者应用依那西普治疗，效果优于年老、低CRP的AS患者[28]。有关依那西普影响因素的研究已上升到基因水平，近期对欧洲2706名AS患者的遗传学试验研究发现，依那西普的治疗反应性与CD84基因的表达呈正相关[33]。CD84基因相关试验研究可以为临床预测包括依那西普在内的多种生物制剂治疗反应性提供参考。

5 结语

TNF-α拮抗剂(阿达木单抗、西妥昔单抗、依那西普和英夫利昔单抗)已在临床上使用约12～15年，其安全性和有效性已得到国际广泛认可[29]。作为TNF-α拮抗剂的典型代表之一，依那西普可有效阻断TNF-α受体，并通过靶向治疗影响发病机制中的关键环节，发挥抗炎和抗滑膜增殖作用[15]。临床研究表明，依那西普治疗AS的临床不良反应少，安全性和耐受性好，疗效显著[30]。Kay J等[18]在一项为期3年的随机双盲安慰剂对照试验后，也初步肯定了戈里木单抗治疗AS的疗效。开发此类新药的目的是增强疗效，进一步控制不良事件的发生；所以在肯定其疗效的同时，也要认识到这类药物的不足。因为TNF-α在机体防御分枝杆菌感染中起着关键作用，所以使用TNF-α拮抗剂会增加机会性感染和结核病复发的风险，这已在相关临床试验中得到证明[31-32]。因此，在应用此类药物时要严格掌握适应证，科学合理使用，尽量减少不良反应。

随着依那西普等TNF-α拮抗剂的出现，对于AS疾病的治疗进入循证医学的新阶段。依那西普对TNF-α的靶向特异性抑制具有作用机制准确、临床疗效明显、副作用小、不良反应少等特点，广泛应用于临床治疗各种风湿性疾病。相信随着临床研究的进一步深入，TNF-α拮抗剂依那西普在临床实践中的应用将更加科学有效。