CCTA脂肪衰减指数在冠心病中的研究进展

李笑笑，郭兴

(长治医学院附属和平医院放射科，山西 长治 046000)

0 引言

冠心病(coronary artery disease, CAD)在全球范围内的死亡率居高不下。冠状动脉CTA是冠状动脉疾病的首选影像检查方法，且在冠状动脉疾病管理中发挥重要的作用。目前临床实践中的CCTA通过以下几方面对图像进行判读[1]：冠状动脉狭窄程度；动脉粥样硬化斑块的定性和定量分析，后者包括钙化和高危斑块(HRP)特征等(如低密度斑块、正性重构、点状钙化和“餐巾环”征)；另一个常用的指标，冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium score，CACS)是一个公认的独立心血管危险因素[2]。CACS描述了冠状动脉不可逆的结构变化，并且在使用他汀类药物治疗后，钙化的数量甚至会增加[3]。然而以上图像评价无法检测冠脉炎症，而血管炎症是导致斑块形成和斑块破裂的特征。

1 炎症在冠状动脉粥样硬化中的作用

血管炎症是动脉粥样硬化形成和导致急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的动脉粥样硬化斑块破裂的关键驱动因素[4]。卡那单抗抗炎性血栓形成结果研究(CANTOS研究)证实了动脉粥样硬化的炎症假说[5]。秋水仙碱心血管结局试验研究(COLCOT研究)[6]结果表明，小剂量秋水仙碱可降低心肌梗死患者的心血管事件风险。无创检测血管炎症能够早期识别出心血管疾病高危个体，并指导个性化预防和治疗措施。PET/CT成像是一种无创成像方式，可以直接检测冠状动脉的炎症[7]。最常用的PET示踪剂18F-FDG与血管炎症相关，因为其可被位于血管壁的代谢活跃的炎症细胞摄取[8]；然而，它在冠状动脉成像中的应用会受到心肌摄取的影响[9]。18F-氟化钠可以检测出活跃的微钙化区域，并且在识别罪犯斑块方面可能更优越[9]。然而，PET/CT成像因高成本、采集时间长和空间分辨率低存在局限性[8]。

2 PVAT与血管炎症

血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue，PVAT)围绕血管，具有重要的代谢和血管保护功能。在大血管中，PVAT与血管外膜之间没有明显的组织屏障或分层结构，其分泌的脂肪因子可以直接向血管壁及管腔内扩散，对其周围的血管产生影响[10]。同时，因其解剖学上接近血管壁，与仅能通过内分泌起作用的外周脂肪库相比，PVAT可能对其周围血管有更直接的影响。在健康状态下，PVAT会分泌血管保护脂肪因子(如脂联素、网膜素-1)，促进血管舒张，发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化作用。PVAT中的巨噬细胞和T淋巴细胞也可以释放相关细胞因子[11,12]。免疫细胞与脂肪细胞共同维持细胞因子的平衡，调节对外界刺激的炎症反应。血管周围脂肪分泌的多种生物活性分子“由外至内”地影响着整个脉管系统的稳态[13]。当机体出现代谢紊乱时，炎症血管通过旁分泌释放促炎因子(TNF-α、IL-6和IFN-γ)，PVAT会触发脂解并阻止脂肪细胞分化，从而导致水/脂比由低变高[14,15]。

3 血管周围FAI 与PVAT

Antonopoulos等[16]在一项研究中，通过活检证实了PVAT炎症与CT衰减之间的关系。在接受了冠状动脉搭桥术的患者中，采集心脏不同部位的脂肪样本进行组织学、免疫组化研究、基因表达研究和CT成像。他们开发了一种成像度量——CT脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI)，用来反应脂肪细胞的大小和脂质含量，通过测量FAI来推测相应血管节段炎症水平。在CCTA中，脂肪组织衰减范围是-190到-30 HU，而根据定义，水的衰减为零。脂肪细胞大小和细胞内脂质含量在组织水平上决定了水和脂质含量之间的平衡。以较大脂肪细胞为特征的脂肪组织CT衰减更接近-190HU，而体积小脂肪细胞或无脂肪细胞的脂肪组织衰减更接近-30HU，这是血管周围FAI的基本原理。

Antonopoulos等[14]证实了脂肪组织FAI与脂肪生成基因的表达和平均脂肪细胞大小成反比。成脂基因的表达、平均脂肪细胞大小和脂质在PVAT中的积累均受血管壁旁分泌炎症信号的驱动，并与血管疾病密切相关。这项研究证明了血管炎症对PVAT的“由内而外”效应。此外，研究发现FAI PVAT与非钙化性粥样硬化斑块及斑块负荷呈正相关，而与机体胰岛素抵抗无相关性，说明FAI PVAT可能受血管局部炎症水平影响更大，而非机体整体炎症状态。研究者还发现急性心肌梗死置入支架的罪犯病变周围FAI PVAT明显升高，5周后降至正常水平，这提示FAI PVAT可用于动态评估血管炎症波动，并具有识别易损斑块的潜在价值。

同一研究者对接受冠脉CTA的两队列患者(衍生队列1872名，验证队列2040名)的结果进行事后分析[17]，评估FAI对全因死亡及心源性死亡的预测能力。结果显示，右冠状动脉近端及左前降支周围血管高FAI对全因死亡及心源性死亡具有极高的预测价值。右冠状动脉周围血管FAI是典型的动脉炎症预测标志物(FAI被证实可检测冠脉炎症)(HR=2.15)，高于血管周围FAI临界点(-70.1HU)的患者心源性死亡率急剧上升(心源性死亡HR=9.04，全因死亡HR=2.55)，该临界值同样在验证队列中得到确认。本研究表明，FAI通过冠脉CTA量化评估了冠脉炎症，改善了心脏风险评估和分层，FAI超过-70.1HU人群的心血管死亡风险显著增加，对患者早期干预具有极大的临床价值。

作为一种与冠状动脉炎症相关的无创性指标，FAI还可检测急性心肌梗死患者是否存在罪犯病变，罪犯病变斑块血管周围的FAI值高于稳定血管节段的参考斑块段[14,18]。最近的证据表明，血管周围FAI也与邻近冠状动脉病变的功能特征有关，血管周围脂肪衰减越高，CT血流储备分数越低[19,20]。综上所述，这些发现表明通过FAI测量的血管炎症与不良斑块重塑及其血流动力学后果密切相关。

综上所述，FAI有几个优点：它不受冠状动脉钙化程度的影响，与患者全身炎症程度无关，与冠状动脉狭窄的严重程度无关[16,17]。除此之外，FAI提供了动脉壁周围PVAT的三维组成信息，反映了从血管壁分泌并扩散到血管周围空间的炎症信号的多少。因此，FAI独立于身体质量指数(BMI)，并且目前已经证明FAI与胰岛素抵抗等全身因素无关[14]。与BMI或腰臀比等其他参数不同，FAI不是肥胖的标志，而是反映PVAT作为冠状动脉炎症分子传感器的能力[17]。

4 FAI与治疗疗效

FAI可以通过抗炎和疾病治疗来改变。在CRISP-CT研究的子分析中，在CCTA检查后接受他汀类药物或阿司匹林治疗的患者中，FAI与随后的心血管不良事件没有显著关联[17]。这一发现在其他研究[21]中得到了证实，患者服用他汀类药物后，非钙化斑块和混合斑块周围的冠脉周围FAI显著减少，而钙化斑块周围FAI无明显减少。这可能是因为他汀类药物通过减少坏死核心来稳定易损斑块[21]。

此外，在抗炎和其他治疗干预后，血管周围FAI会发生变化。最近有研究表明，用生物疗法(如抗TNF-α、抗IL-17或抗IL-12或抗IL-23)治疗银屑病患者，结果显示在治疗开始后12个月内，血管周围FAI测量的冠状动脉炎症显著减少[22]。在另一项研究中，急性冠状动脉综合征6个月后，血管周围FAI(罪犯病变周围和冠状动脉树的参考近端节段)发生了显著变化，提示心肌梗死后治疗不仅降低罪犯病变的炎症，而且抑制了冠状动脉树的整体炎症[23]。在一项非随机试验中，在他汀类药物治疗的1年内，混合斑块或非钙化斑块周围的血管周围FAI发生显著变化，而钙化斑块周围的血管周围FAI保持不变[24]。

5 PVAT与影像组学

虽然FAI能追踪冠状动脉炎症的动态变化，但它无法检测血管周围脂肪的一些更永久的特征，包括纤维化和微血管重塑，这些特征可能在长期风险预测中具有附加价值[23]。在一项基于机器学习的研究中[23]，研究者们将冠周脂肪的CT放射组学特征与从同一患者采集的活检标本的基因组学联系起来。结果显示，小波变换平均衰减是检测脂肪组织炎症的最佳预测因子。研究者们使用机器学习方法来开发冠状动脉周围脂肪组织的放射特征，预测了CCTA后5年的不良心血管事件，并在1575名符合条件的患者中进行了验证。另外，在验证研究中，研究者发现经历过心肌梗死的患者的冠周脂肪影像组学特征值明显高于对照组。FAI在急性心肌梗死后6个月内会发生变化，而冠周脂肪的影像组学特征可保持不变，进一步支持冠周脂肪的影像组学特征可以作为冠心病更永久的影像学标志物。

6 总结

综上所述，PVAT作为一种特殊的内脏脂肪组织与冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程密切相关。FAI作为一种无创影像学标志物，可通过测量PVAT的密度而识别冠状动脉炎症。大量研究表明血管周围脂肪FAI可对心血管风险进行分层和指导预防，并且可作为炎症标记物检测药物作用及治疗效果。