重度子痫前期患者胎盘组织HtrA4表达与围产结局

李发红 韩 娜 江 楠 许 茜

青岛市妇女儿童医院(266034)

妊娠期高血压疾病是全球范围内严重威胁母婴健康的疾病，是孕产妇死亡第二大死因[1]。发病机制尚不清楚，相关研究发现子痫前期患者血管内皮功能均出现不同程度损伤[2-3]。HtrA4为丝氨酸蛋白酶 ，表达于合体滋养层和细胞滋养层细胞，在子痫前期和正常妊娠孕妇胎盘中表达水平及部位存在明显差异，与子痫前期的发生发展有关[4]。目前鲜有HtrA4与重度子痫前期围产结局的相关报道。本研究对69例重度子痫前期孕妇，HtrA4表达与围产儿结局的相关性进行观察分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①子痫前期诊断按照相关诊断标准[5]；②收缩压≥160mmHg和(或)舒张压≥110mmHg;蛋白尿≥2.0g/24h或随机尿蛋白≥(+++)；③获得患者知情同意。排除合并其它妊娠并发症、凝血障碍、自身免疫性疾病、慢性高血压未控制者。选择2016年10月—2018年10月本院妇产科收住院的重度子痫前期患者69例(重度子痫前期组)，另选择同期本院妇产科分娩的50例正常孕妇为对照组，均经专科检查、实验室和B超声检查排除妊娠期并发症和合并症。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 方法

孕妇入院后均采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测血清HtrA4水平。胎盘娩出后取胎盘母体近脐带根部1cm×1cm×1cm组织进行HtrA4测定，注意避免钙化或机化胎盘组织，经3次漂洗滤纸吸干后，10%甲醛溶液固定48h，免疫组化法分析胎盘组织HtrA4表达，以MOD值表示。

1.3 观察指标

观察不同妊娠结局(产后出血、心功能不全、胎膜早破及HELLP综合征)、不同围产儿结局(生长受限、早产、胎儿窘迫、窒息及死亡)产妇血清、胎盘HtrA4表达差异。观察胎盘HtrA4表达与新生儿出生体质量、脐血流动力学参数胎儿脐动脉收缩压与舒张压的比值(S/D)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)。

1.4 统计学分析

SPSS 25.0进行数据分析，符合正态分布计量资料以表示采用t检验，以(%)表示计数资料采用χ2检验，Pearson相关系数描述各变量之间相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床一般资料

两组年龄、孕前体质指数(BMI)比较无差异(P>0.05)，分娩孕周、血压、新生儿体质量存在差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组HtrA4表达

重度子痫组HtrA4在血清(169.25±26.58)、胎盘组织中(0.18±0.05)表达均高于对照组(96.25±10.25、0.12±0.01)(P<0.05)。重度子痫组发生产后出血4例、心功能不全2例、胎膜早破3例、HELLP综合征2例，共11例(15.9%)。不良妊娠结局患者HtrA4在血清(172.15±32.15)、胎盘组织中(0.21±0.06)表达均高于正常妊娠结局患者(150.42±26.67、0.15±0.04)(P<0.05)。

2.3 不同围产儿结局HtrA4表达

本组重度子痫组孕妇均顺利分娩，生长受限3例、早产5例、胎儿窘迫2例、窒息2例、死亡1例，不良围产儿结局发生率18.8%。不良围产儿结局产妇血清、胎盘组织中HtrA4表达，以及新生儿出生体质量、S/D值、RI、PI等均高于正常围产儿结局产妇(P<0.05)，见表2。

表2 不同围产儿结局患者各观测指标比较

2.4 胎盘组织HtrA4表达与新生儿出生体重、脐动脉血流参数相关性

胎盘组织中HtrA4表达与重度子痫前期患者新生儿出生体质量呈负相关(r=-0.478,P<0.05)，与S/D值、RI、PI呈正相关(r=0.476、0.540、0.650，P<0.05)，见图1。

图1 胎盘组织中HtrA4表达与新生儿出生体质量、S/D值、RI、PI散点图

3 讨论

子痫前期发病机制尚不十分清楚，目前研究认为胎盘因素占重要部分。可出现高血压、蛋白尿、水肿、凝血功能障碍、胎儿生长受限等临床表现[6-7]。

HtrA4在调控滋养细胞分化及侵袭中起一定作用。子痫前期患者胎盘及血清中HtrA4表达水平均较正常孕妇高，在合体滋养细胞层表达增加[8]。妊娠早期HtrA4呈低度表达，妊娠晚期表达迅速上升，尤其在合体滋养细胞胞质膜附近表达最为显著[9]。子痫前期患者胎盘组织中HtrA4表达高于正常妊娠孕妇，并随病情加重而逐渐升高[10]。本研究重度子痫前期组血清、胎盘组织中HtrA4表达均高于对照组，提示与子痫前期发生有关。随访发现，HtrA4高表达与重度子痫前期孕妇不良妊娠结局和新生儿结局有关。分析认为：HtrA4与卵泡抑素有同样的IGFBP结构域，HtrA4可能通过激活素信号通路失调在子痫前期中发挥作用；其次，HtrA4作为分子伴侣蛋白发挥潜在质控作用，调节IGF和卵泡抑素，可能通过IGF通路参与子痫前期的发生发展[11]。

脐血流S/D值是反映胎儿胎盘循环情况的有效指标[12]。S/D值越高，提示胎盘循环阻力增大，脐动脉血流减少，胎儿缺血缺氧[13-14]。子痫前期患者由于胎盘血管床发育不良，胎盘低灌注，舒张期末血流速度下降或消失，使S/D值升高。本研究不良围产儿结局患者血清、胎盘组织HtrA4 表达均高于结局良好者，且胎盘组织中HtrA4 表达与新生儿出生体质量呈负相关，与S/D值、RI、PI呈正相关。提示胎盘组织中HtrA4的过高表达可能导致胎盘血管床构建障碍，增加脐血流循环阻力，影响胎儿血供及生长发育。

综上，本研究中重度子痫前期患者胎盘组织中HtrA4表达上调，且表达与母婴妊娠结局有关，高表达可能预示着围产儿结局不良。