X连锁charcot-Marie-Tooth病GJB1基因突变分析

张 婵 谭玉杰 王 芳

郑州大学附属洛阳中心医院(471000)

1 临床资料

先证者男性，30岁，20年前发现左脚行走无力，脚尖无法用力。随后3年逐渐出现双手大小鱼际萎缩，力弱，双手指关节弯曲，中指和无名指不能并拢，伴双上肢麻木、抽筋感。10年前双小腿轻度萎缩，双下肢浅感觉轻度减退，随着病程进展双下肢远端肌无力及腱反射减低，双足趾背屈不能，趾关节弯曲，行走时步态不稳,患者听力在发病期间有所减弱。精神、智商正常。体格检查：神志清楚，颅神经检查正常。颈软，心、肺听诊无异常，双上肢肌力、双下肢肌力IV级，四肢肌张力正常，腱反射减弱。辅助检查：血清肌酶谱未见明显异常。左下肢胫、腓神经及左侧胫前肌、腓肠肌肌电图显示：左侧胫腓神经损害(运动传导速度减慢，感觉传导速度正常)。全外显子检测分析：GJB1基因C.623A>G突变。该位点在人群中发生频率极低，经SIFT和polyphen软件对其进行蛋白质功能预测，结果均为有害。

追踪家系内成员，先证者母亲，55岁，10年前出现左侧手指指关节轻度弯曲，不伴功能障碍。左下肢轻度萎缩，步态稳。左足远端感觉减弱，不伴趾关节畸形。先证者哥哥，37岁，5年前出现双下肢麻木，肌肉轻度萎缩，双下肢浅感觉减退。双足趾背屈不能，趾关节弯曲，鹤腿样明显。其哥哥生育一男孩，目前无异常。姐姐，32岁，目前无异常表现。生育一男孩一女孩，目前无异常表现。家系图见图1。

图1 X连锁charcot-Marie-Tooth家系图

2 讨论

Charcot-Marie-Tooth病(CMT)又称遗传性运动感觉神经病(HMSN)或腓骨肌萎缩症，GJB1基因突变引起的CMTXD型发病率占CMT患者的7%～11%[1]。CMT临床诊断分型主要依靠患者临床特征、电生理特征、临床病理特征等资料进行判断。由于CMT临床表型复杂，不容易被确诊。而CMTXD患者可有典型的CMT的症状，多数都是青少年发病，男性症状重于女性，下肢病变为主。CMTX位点X染色体Xq13.1，编码一种相对分子质量32000间隙连接蛋白。该蛋白在周围神经的施旺细胞和中枢神经的少突状细胞中编码[2]。该家系出现的患者男性多且症状重，遗传方式为X连锁隐形遗传。家系中女性症状较轻或没有临床症状，与X染色体莱昂化作用有关[3]。

CMT是一组高度遗传异质性疾病，笔者对先证者的全外显子测序发现该先证者存在GJB1基因的C.623A>G(p.p.Glu208Gly)致病性突变，国内尚未见有该突变报道，该突变是国内新发现的CMTX突变位点。GJB1基因全长10.3kb，包含2个外显子，其中第2外显子包含蛋白阅读框架(283个密码子)，其编码的CX32蛋白是间隙连接蛋白家族的一种，有4个跨膜区、2个胞外环，1个胞内环，C端和N端均位于胞内[4]，其作用是在细胞内聚合成六聚体结构八项转运至细胞膜形成半通道，再与相邻细胞膜上相同或不同半通道形成完整的间隙连接通道，容许细胞间离子、小分子、营养物质快速通过，起细胞通讯作用[5-6]。本研究中先证者2号外显子C.623A到G的错义突变导致第208位谷氨酸转变为甘氨酸。该先证者GJB1突变可能导致CX32蛋白正常功能丧失和(或)获得毒性功能，引起髓鞘功能改变和髓鞘-轴索间相互作用异常，导致周围神经病变[7-8]。CMT除周围神经病变还可出现中枢神经异常[9]，脊柱畸形和感觉神经性耳聋[10]。

根据患者症状、体征及相关肌电图、全外显子测序测序结果，CMT诊断明确，询问病史发现该患者出现有近几年听力下降状况，考虑出现中枢神经系统损害症状。目前尚无逆转该病病程的治疗方法，疾病预后差。在随后此病研究中增加对该家系其他成员的检测，进一步明确该疾病的基因位点，为该家系成员的遗传咨询提供合理的指导，同时也为优生提供临床依据。