中国妇女使用MCu375与TCu380A宫内节育器效果的meta分析

张 敏 张学宁 周 健 巴 磊 林 洁 杨月华 施雯慧 孙志明

1.江苏省计划生育科学技术研究所，国家卫生人口计生委计划生育药具不良反应监测中心(南京，210036)

放置宫内节育器( IUD)是我国育龄妇女的主要避孕方法，目前约占全部避孕措施的52.18%[1]。MCu375和TCu380A IUD分别于1974年和1984年上市，是世界卫生组织(WHO)强力推荐和国际公认的安全高效品种。国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心2008-2011年监测数据显示，MCu375的4年累计不良事件发生粗率为5.01%，调整后为5.40%[2]。而TCu380A同 MCu375铜表面积接近，因此对国内育龄妇女使用MCu375和TCu380A情况进行系统性评估，为使用IUD的妇女提供更好咨询服务，也为医务人员临床处理使用中的相关问题提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料收集

1.1.1检索计算机检索PubMed(1966-2018)、Embase(1974-2018)、ISI Web of Science(Until 2018)、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(The Cochrane Library, Until 2018)、POPLINE(1974-2018，https://www.popline.org/)、The Chinese Biomedicine Database(CBM，1978-2018)、China National Knowledge Infrastructure database(CNKI，1979-2018)、Wanfang database(1990-2018)、Chinese Medical Citation Index(CMCI，1994-2018)、Chinese Clinical Trial Registry(ChiCTR，2005-2018)数据库. 末次检索日期为2018年12月31日。

1.1.2检索词英文检索词组合：TCu380A or Cu380A or copperT380A or TCu380A or Cu375 or MLCu375 or MCu375) and (contraception or contraceptive or expulsion or ectopic or perforation or hemorrhage or bleeding or spot or pain or backache or side effect or adverse event or termination)。中文检索词组合：(T型380A或T铜380A、TCu380A或copperT380A或铜380A或375或MLCu375或MCu375，和避孕或节育或IUD或妊娠或脱落或异位或 出血或疼痛或续用或副反应或取出或停用或终止或不良或副作用)。

1.2 文献的纳入和排除标准

1.2.1纳入标准①研究对象：使用IUD避孕的中国育龄妇女，无论何时置入(经期后、人工流产后、产后立即或哺乳期等)；②干预措施： TCu380A、MLCu375；③研究结局：结局指标必须包括意外妊娠率，脱落率、因症终止率；④研究类型：RCT或quasi-RCT，研究对象必须进行随机化分组；⑤语种：中英文。

1.2.2排除标准①原始文献主题未涉及所究内容或研究对象不符合，包括研究对象为中国妇女以外的文献；②原始研究设计不符合或明显错误，统计方法不恰当、样本资料交代不清楚或不全、数据有误、联系作者或通过计算方式仍未获得补充数据；③剔除相同、相似或内容重复的报道。

1.3 文献质量评估

单项研究的质量评价由2名培训合格的研究人员分别独立完成，对纳入分析的研究采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(5.1.0)中“偏倚风险评估”标准进行文献质量评价[3]。该评价标准包括随机分配方法、分配隐藏、实施者和参与者是否双盲、结局评估实施盲法、不完全结局数据、选择性结局报告、其他偏倚来源共7个方面，按其偏倚风险大小分为低偏倚风险、风险不明、高偏倚风险。

1.4 观察指标

研究指标包括：意外妊娠、脱落、IUD因症终止。①意外妊娠：指放置IUD之后、取出之前，发生的所有妊娠，包括宫内妊娠(带器)、异位妊娠(带器)、宫内妊娠(不带器)和异位妊娠(不带器)。②脱落：指带器妇女已发觉或未发觉的节育器脱落。包括节育器完全脱落和部分脱落。③IUD因症终止：指因各种医学原因的取出，如出血、疼痛、贫血、盆腔炎、感染和炎症、妇科肿瘤、铜过敏、心身疾病、穿孔、IUD异位、下移、断裂、扭曲、变形。

1.5 统计学方法

采用Endnote x7进行文献的管理和筛选， 使用EpiData 3.1软件录入信息，提取文章基本信息、研究对象信息、使用IUD相关信息、主要结局指标、次要结局指标、文献质量评价结果等。资料提取由经过培训的2名研究人员平行双录入，并进行一致性检验。评价存在分歧时提交项目组讨论解决。利用RevMan5.3.3软件分析和合并数据。二分类变量利用相对危险度(RR)及其95%CI为分析统计量，检验水平α=0.05。异质性检验用卡方检验，检验水准为α=0.1，当I2>50%时，用随机效应模型，当I2<50%时用固定模型。用公式计算失效安全系数(Nfs)作为估计发表偏倚和敏感性分析的指标，公式：N fs0.05=(ΣZ/1.64)2-k；其中k为纳入研究(文献)的个数，Z为各独立研究的Z值，用失安全系数的来评估发表偏倚的大小，可以在一定程度上反映meta分析结果的可靠性。

2 结果

2.1 文献基本情况

中英文初检文献共6652篇，分别排除各数据库内重复的文献950篇后，进一步阅读标题和摘要后剔除不相关文献，剩余425篇，通过阅读全文后最终纳入13篇文献，均为中文文献。对纳入的13篇文献质量进行分析，见图1。由于放置IUD术的特殊性，仅杨明明[4]描述了其对实施者/参与者实施盲法。不完全结局数据风险较高，具体为申芫子[5]、肖亚均[6]、蒋丽芳[7]、邹孟红[8]、陈菊[9]和黄江涛[10]共6项研究的结果并未对失访情况进行解释。吴冬冬[11]、吴文琼[12]、唐仁萍[13]的研究中分配隐藏实施者和参与者使用盲法、结局评估实施盲法、选择性报告偏倚和其他偏倚的风险均未知。吴尚纯[14]、李瑛[15]和杨明明[4]共3项研究的结果质量较高。

2.2 意外妊娠

6个月随访结果纳入了4篇文献，异质性检验I2均<50%，采用固定效应模型。结果显示6个月时MCu375组的意外妊娠率是TCu380A的6.96倍，差异有统计学意义(RR=6.96 ，95%CI=1.59～30.50)。Nfs,0.05=6.61。12个月的随访结果，共有9篇文献纳入分析，MCu375组的意外妊娠率是TCu380A的1.95倍，差异有统计学意义(RR=1.95，95%CI=1.51～2.53)，Nfs,0.05=59.27。24个月纳入3篇文献，MCu375组的意外妊娠率是TCu380A的1.9倍，差异有统计学意义(RR=1.90，95%CI=1.16～3.13)，Nfs,0.05=9.89。见图2。

图1 偏倚风险概括图

图2 MCu375与TCu380A意外妊娠率比较

2.3 IUD脱落

所有亚组的异质性检验I2均<50%，采用固定效应模型。随访6，12，24个月结果显示，在第6，12个月时MCu375组的脱落率分别是TCu380A的2.40倍(95%CI 1.29～4.47)和2.51倍(2.09～3.01)，差异有统计学意义，Nfs,0.05分别为5.57、145.82。而第24个月的RR为1.37(95%CI 0.88～2.13)差异无统计学意义，Nfs,0.05为-1.26。见图3。

图3 MCu375与TCu380A脱落率比较

2.4 因症终止

各亚组的异质性检验I2均<50%，采用固定效应模型进行分析。分析因症终止6，12，24个月结果发现，两组因症终止率均无差异，RR(95%CI)分别为0.75(0.44～1.26)、1.06(0.91～1.22)、0.93(0.69～1.24)，Nfs,0.05分别为2.06，22.51，0.93。见图4。

图4 MCu375与TCu380A IUD因症终止率比较

3 讨论

3.1 本次研究质量

2005年肖劲松等[16]曾对MCu375和TCu380A的效果进行过系统评价，本研究距离该文献发表已有14年，且当时纳入的文献仅有5篇，国内研究仅3篇，纳入文献数目较少。而本次纳入的所有文献年度从1996年到2013年，均为半随机/随机对照实验研究，13篇文献涉及的育龄妇女超过2万例，首次对国内育龄妇女使用MCu375和TCu380A的情况进行定量的系统评价，结局指标系统完整。异质性方面，在对意外妊娠、脱落和因症终止的分析发现，各亚组和总体的I2值均较小，未超过50%，说明研究间的异质性较小，结果较稳定可靠。

3.2 意外妊娠率分析

MCu375和TCu380A均属于高铜表面积的IUD，而铜表面积越大，避孕效果越好。本次研究的两种IUD铜表面积接近，在对第6，12，24个月随访结果的意外妊娠率比较发现，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A，第6，12，24个月的Nfs分别为6.61、59.27、9.89，说明该结果较为可靠，存在发表偏倚的可能性小。肖劲松等[16]研究发现，随访1年及2年时，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A。Cochran系统评估对世界卫生组织研究在内的3个中心涉及7048名对象研究发现，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A[17]。两种IUD的铜表面积接近，妊娠率差异可能与其结构有关。

3.3 脱落率分析

第6，12个月随访结果的脱落率比较发现，MCu375的脱落率高于TCu380A，Nfs均大于2，第24个月的脱落率差异无统计学意义，Nfs为-1.26，代表着为排除发表偏倚的影响，可能仅需要1篇阳性文献即可推翻此次阴性结果，使meta分析的结论逆转，即第24个月的结果非常不稳定。而肖劲松等[16]的研究结果发现随访1年时 MCu375的脱落率高于TCu380A；Cochran系统评估对世界卫生组织研究在内的3个中心涉及7048名对象研究发现，长期使用(>4年)MCu375的脱落率均高于TCu380A[17]。可能与MCu375支架的两臂柔软下垂，对宫腔的支撑力较小，易造成脱落有关[18]。

3.4 因症终止率分析

对两种IUD第6,12,24个月的因症终止率分析发现，MCu375和TCu380A的因症终止率差异无统计学意义，Nfs值分别为2.06，22.51，0.93，较稳定。肖劲松的结果也发现1年和2年的因症取出率差异无统计学意义。但汪蓉芬[19]在对城市和农村地区的因症终止率比较后发现，城市组的因症终止率高于农村组；本课题组之前研究结果发现苏南地区的IUD使用后不良反应发生高于苏北和苏中地区，可能与职业差异有关[20]。

本次meta分析结果仅对IUD使用2年内的结果进行了比较，而MCu375和TCu380A的使用期限均大于2年，对2年后的使用安全性和有效性还需进一步研究证实。